Attrition with adjuvant, neoadjuvant, and perioperative immunotherapy-based treatment protocols in patients with resectable non-small-cell lung cancer. A meta-analysis of prospective trials
한 줄 요약
본 연구는 재sectable non-small-cell lung cancer(NSCLC) 환자에서 neoadjuvant, adjuvant, perioperative immunotherapy-based treatment protocols의 attrition 및 compliance rates를 prospective trials을 대상으로 meta-analysis로 평가했다. 총 31개 연구(10,493명)를 분석한 결과, treatment setting에 따라 therapy omission rate, incomplete therapy rate, surgery omission rate, 그리고 Grade ≥ 3 AEs 발생률이 현저히 달랐다. Neoadjuvant setting에서 overall protocol compliance가 가장 높았으나, perioperative setting에서는 surgery timing과 cumulative toxicity로 인한 attrition이 두드러졌다. 특히 adjuvant setting에서는 postoperative complications 및 patient decision으로 인한 therapy omission이 빈번하게 관찰되었다. 이 결과는 단순한 efficacy 지표뿐만 아니라 실제 clinical pathway에서의 treatment completion을 고려해야 함을 시사하며, multidisciplinary coordination의 중요성을 강조한다.
방법
본 연구는 PRISMA 가이드라인과 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention을 따르는 systematic review 및 meta-analysis로 설계되었다. PubMed, EMBASE, Scopus, CENTRAL, Web of Science 데이터베이스를 통해 inception부터 2025년 1월까지의 문헌을 검색했다. 포함 기준은 resectable NSCLC 환자에서 preoperative, perioperative, postoperative anti-PD-(L)1 protocol을 평가한 prospective clinical trials(단일 군 연구 및 RCT 포함)이었으며, case series와 retrospective study는 제외되었다. 두 명의 연구자가 독립적으로 데이터를 추출하고 편향을 평가했으며, 불일치 시 세 번째 연구자가 중재했다.
Primary endpoint는 medical treatment attrition 관련 지표인 omission of therapy rate, incomplete therapy rate, omission of surgery rate, 그리고 R0 resection rate였다. Secondary endpoint는 post-treatment severe adverse events (Grade ≥ 3 AEs)였다. 통계적 분석은 STATA 18.0을 사용하여 Freeman-Tukey double-arcsine transformation model을 적용한 proportional meta-analysis로 수행했으며, 이는 희귀 사건이나 극단적인 비율(0% 또는 100%)이 포함된 연구들의 variance 안정화를 위해 사용되었다. Heterogeneity는 Cochran Q test와 I² statistic으로 평가했고, pairwise meta-analysis를 통해 setting 간 차이를 비교했다.
주요 결과
총 31개 연구(41 reports)에 포함된 10,493명 중 5,425명이 IO arms에 할당되었다(neoadjuvant 958명 [18%], adjuvant 2,734명 [50%], perioperative 1,733명 [32%]). Preoperative setting(27 studies)에서 drug administration을 받지 않은 비율은 0.6%였으나, incomplete cycles rate는 11.3%(95% CI: 0.03–0.09)였다. Grade 3–4 AEs는 23.5%(95% CI: 0.11–0.24)에서 관찰되었으며, toxicity-related mortality는 0.6%였다. Incomplete treatment 중 6.3%가 treatment toxicity와 관련되었다.
Adjuvant setting(14 studies)에서는 complete omission of adjuvant therapy가 9.6%(95% CI: 0.04–0.22)로 나타났으며, 이는 perioperative setting의 postoperative phase에서 29.9%에 달했다. Discontinuation or cycle reduction rate는 34.6%(95% CI: 0.24–0.37)였으며, adjuvant only에서는 38.6%, perioperative에서는 25.2%였다. Grade ≥ 3 AEs는 21.5%(95% CI: 0.10–0.25)로, adjuvant only(25.3%)가 perioperative postoperative phase(12.7%)보다 높았다(p=0.08). Toxicity-related mortality는 0.8%였다. Perioperative setting에서 adjuvant therapy omission의 주요 원인은 postoperative complications(6.4%), preoperative treatment toxicity(1.7%), progression(1.6%), patient decision(2.6%)이었다.
Overall protocol compliance(scheduled treatment accomplishment + R0 resection)는 neoadjuvant protocols(EP 0.78 [95% CI: 0.70–0.85])가 adjuvant protocols(EP 0.61 [95% CI: 0.53–0.69]) 및 perioperative protocols(EP 0.49 [95% CI: 0.43–0.55])보다 유의하게 높았다(p<0.01). Surgery omission rate는 전체적으로 16.3%(95% CI: 0.10–0.17)였으며, neoadjuvant(11%)와 perioperative(18%) 간에는 유의한 차이가 없었다(p=0.07). R0 resection rate는 operated patients 중 91.3%(95% CI: 0.93–0.98)로 높았으며, macroscopic incomplete resection은 2.6%였다.
통계 분석
분석 설계 — 이 연구는 재sectable NSCLC 환자에서 neoadjuvant, adjuvant, perioperative 세 가지 setting의 immunotherapy-based treatment protocol에 대한 실제 임상적 준수율(compliance)과 중도 탈락(attrition) 비율을 비교 평가하는 것을 목적으로 한다. 이를 위해 2025년 1월까지 발표된 prospective clinical trials(단일 군 연구 및 RCT 포함)를 대상으로 systematic review와 meta-analysis를 수행했다. 총 30개 연구, 10,493명의 환자 데이터를 포함했으며, primary endpoint는 치료 omission rate, incomplete therapy rate, surgery omission rate, R0 resection rate였으며, secondary endpoint로는 post-treatment severe adverse events (Grade ≥ 3 AEs)를 설정했다.
무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 각 setting별 비율(예: 치료 중단률, 부작용 발생률)의 pooled estimate를 산출하기 위해 Freeman-Tukey double-arcsine transformation model을 적용한 proportional meta-analysis를 수행했으며, 이는 희귀 사건이나 극단적인 비율(0% 또는 100%)이 포함된 연구들의 variance 안정화를 위해 사용되었다. 연구 간 이질성(heterogeneity)을 평가하기 위해 Cochran Q test와 I² statistic을 활용했다. 또한, neoadjuvant와 perioperative setting 간, adjuvant와 perioperative setting 간 주요 지표(예: incomplete cycles rate, Grade 3-4 AEs rate)의 차이를 비교하기 위해 pairwise meta-analysis를 수행하고 p-value를 보고했다. 모든 통계 분석은 STATA 18.0 소프트웨어를 사용하여 진행되었다.
방법론 평가 — 잘 된 점으로는 Freeman-Tukey 변환을 통해 비율 데이터의 메타분석에서 흔히 발생하는 variance 불안정성 문제를 해결하려는 시도가 포함되었다는 것이다. 또한, PRISMA 가이드라인과 Cochrane Handbook을 따랐으며, 두 명의 연구자가 독립적으로 데이터를 추출하고 편향을 평가하여 재현성을 높였다. 그러나 의심스러운 점은 다음과 같다: 첫째, random-effects model인지 fixed-effects model인지 명시되지 않았으나, Freeman-Tukey 변환은 주로 random-effects와 함께 사용되므로 모델 선택 기준이 불명확하다. 둘째, multiple comparisons(세 가지 setting 간 여러 지표 비교)에 대한 보정(multiple testing correction)이 수행되었는지 원문에 명시되지 않음. 셋째, publication bias를 평가하기 위한 funnel plot이나 Egger’s test 등의 분석 결과가 제시되지 않음. 넷째, 각 연구의 quality assessment 도구(예: Cochrane Risk of Bias tool) 사용 여부와 결과에 대한 상세 설명이 부족하다. 다섯째, missing data 처리 방식(예: imputation 방법)이 명시되지 않음.
설계에 참고할 점 — 유사한 메타분석을 설계할 경우, Freeman-Tukey 변환과 같은 비율 데이터 전용 변환법을 고려하여 variance 안정성을 확보할 수 있으나, 반드시 random-effects model 사용 여부를 명확히 기술해야 한다. 또한, multiple comparisons에 대한 보정(예: Bonferroni 또는 FDR)을 적용하고, publication bias 평가(funnel plot, Egger’s test)를 포함시키는 것이 필요하다. 마지막으로, 각 연구의 methodological quality를 체계적으로 평가하고 그 결과를 해석에 반영하면 신뢰도가 높아질 것이다.
강점
본 연구는 resectable NSCLC에서 immunotherapy protocol compliance를 평가한 최초의 comprehensive meta-analysis로서, neoadjuvant, adjuvant, perioperative 세 가지 setting을 직접 비교했다. Freeman-Tukey double-arcsine transformation을 적용하여 비율 데이터의 variance 불안정성 문제를 해결했으며, 이는 희귀 사건이나 극단적인 비율이 포함된 연구들의 정확한 pooled estimate를 가능하게 했다. PRISMA 가이드라인과 Cochrane Handbook을 엄격히 따랐으며, 두 명의 연구자가 독립적으로 데이터를 추출하고 편향을 평가함으로써 methodological rigor를 확보했다. 또한, 31개 prospective trials(10,493명)이라는 대규모 표본을 포함하여 결과의 generalizability를 높였다.
한계
본 연구는 prospective trials만을 포함했으므로, real-world practice에서의 compliance rates를 완전히 반영하지 못할 수 있다. 특히, trial setting에서는 patient selection bias가 존재할 가능성이 있으며, 이는 실제 임상 환경에서의 attrition rates보다 낮게 추정될 수 있다. 또한, 일부 연구에서 detailed reasons for treatment omission or discontinuation이 보고되지 않아, 특정 원인에 대한 정확한 비율을 산출하는 데 제한이 있었다. 마지막으로, heterogeneity가 관찰된 지표들(예: Grade ≥ 3 AEs)에 대해 subgroup analysis를 수행하지 않았으므로, setting 간 차이의 근본적인 원인을 완전히 설명하기 어렵다.
해석
본 연구 결과는 resectable NSCLC에서 immunotherapy protocol compliance가 treatment setting에 따라 크게 달라짐을 보여준다. Neoadjuvant setting이 가장 높은 compliance를 보였으나, perioperative setting에서는 cumulative toxicity와 surgical logistics로 인한 attrition이 두드러졌다. 이는 clinical decision-making 시 단순한 efficacy뿐만 아니라 patient adherence와 logistical feasibility를 고려해야 함을 시사한다. 특히, adjuvant setting에서 postoperative complications 및 patient decision으로 인한 therapy omission이 빈번하게 관찰된 점은, postoperative care의 중요성을 강조한다. 본 연구는 LLM Wiki의 oncology/imaging/pulmonology/AI 문헌들과 연결될 때, immunotherapy-based treatment protocols의 real-world applicability를 평가하는 데 중요한 근거가 될 수 있다.