Efficacy of neoadjuvant immunochemotherapy and survival surrogate analysis of neoadjuvant treatment in IB–IIIB lung squamous cell carcinoma
한 줄 요약
본 연구는 IB–IIIB기 lung squamous cell carcinoma (LUSC) 환자에서 neoadjuvant immunochemotherapy와 neoadjuvant chemotherapy의 효능을 비교하고, pathologic response가 long-term survival을 예측하는 surrogate endpoint로서 가지는 타당성을 평가하였다. 총 231명의 환자를 대상으로 한 retrospective controlled clinical trial에서 immunochemotherapy군이 주요 종료점인 MPR과 pCR에서 chemotherapy군보다 유의하게 높은 반응률을 보였으며, DFS에서도 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 또한 MPR이 DFS와 OS를 예측하는 지표로서 clinical response나 cPR보다 우수한 판별력(C-index)을 가짐을 정량적으로 입증하여, 신항암 치료의 생존 예측 및 임상 시험 설계에 활용 가능한 대체 종료점을 제시하였다.
방법
본 연구는 Zhejiang University School of Medicine 제1부속병원 흉부외과에서 수행된 retrospective controlled clinical trial이다. 2015년 11월부터 2022년 3월까지 AJCC TNM staging 8판 기준 IB–IIIB기 LUSC로 진단받고 MDT의 수술 가능 판정을 받은 18~80세, ECOG PS 0 또는 1인 미치료 환자 231명을 최종 분석에 포함하였다. 제외 기준에는 필수 pre-treatment imaging 평가 결여, imaging examinaion 2회 미만, 이전 anticancer treatment 이력, infectious/autoimmune disease, systemic immunosuppressive treatment, 다른 동시 악성 종양, distant metastases 등이 포함되었다. 중재군은 2~4사이클의 neoadjuvant immunochemotherapy (camrelizumab, durvalumab, nivolumab, sintilimab, tislelizumab, pembrolizumab 중 하나 + chemotherapy)를, 비교군은 동일 기간의 neoadjuvant chemotherapy (etoposide 포함)를 시행하였다. 주요 종료점은 pathologic response였으며, 부수적 종료점으로는 DFS, OS, ORR, surgical resection rate, AEs가 설정되었다. 통계 분석에는 hazard ratio (HR), 95% CI, P-value, odds ratio (OR), 그리고 MPR, cPR, clinical response의 survival 예측력을 비교하기 위해 C-index가 활용되었다.
주요 결과
Immunochemotherapy군의 MPR 발생률은 66.7%, pCR는 41.9%로 chemotherapy군(MPR 25.0%, pCR 20.8%)보다 유의하게 높았다 (P < 0.001). ORR도 immunochemotherapy군이 74.5%로 chemotherapy군(42.3%)을 상회하였다 (P < 0.001). DFS에서 chemotherapy군의 median은 33.1개월 (95% CI 8.4 to 57.8)이었고, immunochemotherapy군은 not reached였으며 disease progression/recurrence/death에 대한 HR은 0.543 (95% CI 0.303 to 0.974; P = 0.038)이었다. OS는 immunochemotherapy군이 not reached (HR 0.747, 95% CI 0.373 to 1.495; P = 0.41), chemotherapy군이 64.8개월 (95% CI not reached to not reached)로 보고되었다. Surgical resection rate는 immunochemotherapy군 60.8%, chemotherapy군 61.5%로 유사했다. 안전성 평가에서 grade 3 and 4 AEs 발생률은 immunochemotherapy군이 18.3%, chemotherapy군이 2.6%였다. MPR은 DFS (HR 0.325, 95% CI 0.127 to 0.833; P = 0.019)와 OS (HR 0.906, 95% CI 0.092 to 1.008; P = 0.051)와 유의하게 연관되었으며, therapeutic regimen과 MPR 간에도 강한 상관관계 (P < 0.001; OR = 7.406, 95% CI 3.054 to 17.960)가 확인되었다. Survival 예측 지표로서의 판별력 (C-index) 비교에서 MPR (DFS 0.730, OS 0.722)이 cPR (DFS 0.672, OS 0.659)과 clinical response (DFS 0.426, OS 0.542)보다 우수하였다.
강점
이 연구는 편평상피암(LUSC)에 특화된 neoadjuvant immunochemotherapy와 chemotherapy의 직접 비교 데이터를 제공하며, 다양한 PD-1/PD-L1 inhibitor와 etoposide 기반 요법을 포괄하여 실제 임상 적용 가능성을 높였다. 생존 종료점(OS)의 장기 추적 부담을 보완하기 위해 MPR의 surrogate endpoint로서의 통계적 타당성(C-index 비교)을 정량적으로 입증한 점이 방법론적으로 강점이다. wiki 내에서 LUSC의 neoadjuvant 치료 전략 선택, pathologic response 평가 기준, 그리고 임상 시험 설계 시 고려해야 할 safety profile 및 예측 지표 데이터베이스로 직접 활용될 수 있다.
해석
KEYNOTE-407, IMPOWER-131 등 stage IV LUSC의 first-line treatment에서 immunochemotherapy의 우위를 입증한 기존 연구들과 CheckMate-816, NADIM II의 neoadjuvant NSCLC 데이터와 연결하여, 특히 IB–IIIB기 편평상피암에서의 수술 전 치료 표준을 정립하는 데 기여한다. 본 논문이 제시한 MPR의 높은 C-index는 향후 neoadjuvant clinical trial에서 OS 대신 조기 종료점 또는 대체 지표로 활용될 수 있음을 뒷받침하며, wiki의 oncology 및 clinical-trial 문헌들 간에 pathologic response 평가와 survival prediction modeling을 연결하는 핵심 근거가 된다.