Long-term survival comparison of first-line pembrolizumab versus pembrolizumab plus chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer: A multicenter propensity-matched cohort study

article title

Long-term survival comparison of first-line pembrolizumab versus pembrolizumab plus chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer: A multicenter propensity-matched cohort study

authors

Shoshihara et al.

journal

Lung Cancer

year

2025

doi

10.1016/j.lungcan.2025.108835

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-07-30

요약

이 연구는 EGFR 및 ALK 돌연변이가 없고 PD-L1 TPS ≥ 1%인 진행성 NSCLC 환자에서 first-line 치료로 pembrolizumab monotherapy(P-mono)와 pembrolizumab plus chemotherapy(P-combo)의 장기 생존 이득을 비교한 다중 센터 후향적 코호트 연구이다. propensity-score matching(PSM)을 통해 13개의 기저 변수를 보정한 결과, P-combo 군이 median OS(31.8개월 vs 20.7개월)와 median PFS(12.5개월 vs 7.0개월)에서 통계적으로 유의미하게 우수한 결과를 보였다. 특히 PD-L1 TPS 1–49%, 연령 <75세, ECOG-PS 0–1, 그리고 proton-pump inhibitor(PPI) 사용 환자 하위 집단에서 P-combo의 생존 이점이 두드러졌다. grade ≥3 treatment-related adverse events(TRAEs)는 P-combo 군에서 더 높았으나(35% vs 20%), treatment-related deaths와 pneumonitis 발생률은 양 군 간에 유사했으며, 누적 독성 곡선은 치료 시작 3년 이후 안정화되었다. 이 결과는 PD-L1 TPS ≥ 1% 환자, 특히 중등도 발현군 및 젊은/좋은 PS 환자에서 P-combo가 내구성 있는 생존 이점을 제공함을 시사한다.

방법

연구 설계는 2019년 1월부터 2021년 12월까지 일본 내 13개 기관에서 등록한 진행성 또는 재발성 NSCLC 환자 622명 중 포함 기준을 충족한 392명을 대상으로 한 retrospective multicenter cohort study이다. EGFR(exon 21 L858R, exon 19 deletion) 및 ALK rearrangement가 없거나 알려지지 않았으며, PD-L1 TPS ≥ 1%인 환자만 포함되었고, missing baseline data가 있는 6명은 제외되었다. 최종 분석 대상은 P-mono 군(n=194)과 P-combo 군(n=198)이었으며, propensity-score matching(PSM)을 적용하여 각 군당 97명씩 총 194명의 matched cohort를 구성했다. PSM은 age, sex, ECOG-PS, histology, clinical stage, PD-L1 TPS, steroid use, proton-pump inhibitor(PPI) use, antibiotic use before treatment, brain metastasis, liver metastasis, body mass index(BMI) 등 13개의 covariates를 포함하는 1:1 nearest-neighbor method로 수행되었으며, caliper size는 0.2로 설정했다. 매칭 후 standardized mean differences(SMDs)가 모두 0.2 미만임을 확인하여 변수 간 균형을 검증했다.

Primary endpoints는 overall survival(OS), progression-free survival(PFS), 그리고 grade ≥3 TRAEs였다. Secondary endpoint로는 각 subgroup에서의 OS를 평가했다. OS는 first-line treatment initiation부터 any cause death까지의 시간으로, PFS는 disease progression 또는 any cause death까지의 시간으로 정의되었다. Treatment response는 RECIST version 1.1에 따라 평가했으며, safety는 CTCAE version 5.0을 기준으로 TRAE incidence, treatment discontinuation, treatment-related deaths(TRDs)를 분석했다. Pneumonitis는 any grade로 별도 평가했다. 통계 분석은 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 사용하여 생존 곡선을 생성 및 비교했고, long-term survival의 절대적 이득을 정량화하기 위해 36개월 및 48개월 시점의 OS rate와 48-month restricted mean survival time(RMST)을 계산했다. OS rate 차이는 Greenwood standard errors와 two-sided z-test로 검정했으며, HR은 Cox proportional hazards model로 추정했다. Grade ≥3 TRAEs의 cumulative incidence 비교에는 Gray’s test를, subdistribution HR 계산에는 Fine-Gray regression을 적용했다. 분석 소프트웨어로는 JMP(version 17.0.0)와 R software(version 4.4.2)를 사용했으며, data cut-off는 2024년 6월 30일이었다.

주요 결과

PSM cohort에서 P-combo 군의 median OS는 31.8개월로 P-mono 군의 20.7개월보다 유의하게 길었으며(HR 0.67, 95% CI 0.46–0.96; p=0.029), median PFS도 12.5개월로 7.0개월보다 우수했다(HR 0.59, 95% CI 0.43–0.81; p=0.001). 36개월 시점 OS율은 P-combo 군이 49.8%로 P-mono 군의 28.1%를 상회했으며(p=0.003), 48개월 시점에서도 각각 42.7% 대 22.3%로 유의한 차이가 유지되었다(p=0.007). 48-month RMST 역시 P-combo 군(29.3개월)이 P-mono 군(23.7개월)보다 길었다(p=0.039). Objective response rate는 P-combo 군에서 68.0%로 P-mono 군의 41.2%보다 높았으며(p<0.001), disease control rate도 88.7% 대 62.9%로 유의하게 우세했다(p=0.016).

Subgroup 분석에서 연령 <75세, ECOG-PS 0–1, PD-L1 TPS 1–49%, 그리고 baseline PPI 사용 환자군에서 P-combo의 장기 생존 이점이 통계적으로 유의미하게 관찰되었다. 구체적으로, 연령 <75세 환자에서 48개월 OS율은 P-combo 군이 49.6%로 P-mono 군의 26.8%를 크게 앞섰다(p=0.025). PD-L1 TPS 1–49% 환자군에서는 P-combo 군의 48개월 OS율이 38.5%인 반면 P-mono 군은 10.4%에 불과했다(p=0.012). 반면, 연령 ≥75세, ECOG-PS ≥2, PD-L1 TPS ≥50%, 그리고 PPI 미사용 환자군에서는 두 치료 간 유의한 생존 차이가 없었다. 안전성 측면에서 grade ≥3 TRAEs 발생률은 P-combo 군이 35%(34명)로 P-mono 군의 20%(19명)보다 높았다(HR 1.86, 95% CI 1.06–3.26; p=0.029). Treatment discontinuation due to TRAEs는 P-combo 군 40%, P-mono 군 27%였으나(p=0.068), treatment-related deaths는 양 군 모두 2%(각 2명)로 동일했다. Any-grade pneumonitis 발생률과 중증도는 양 군 간에 유사했으며, cumulative toxicity curves는 치료 시작 후 3년 경과 시점 이후 plateau하는 양상을 보였다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 EGFR/ALK 음성인 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 PD-L1 TPS ≥ 1%일 때, first-line 치료로 pembrolizumab monotherapy(P-mono)와 pembrolizumab plus chemotherapy(P-combo) 중 어떤 것이 장기 생존(long-term survival)에 더 우월한지 비교하기 위해 수행되었다. 연구 설계는 2019년 1월부터 2021년 12월까지 13개 기관에서 수집된 retrospective multicenter cohort study이며, 최종 분석 대상은 PSM(propensity score matching) 후 각 군 97명씩 총 194명의 matched cohort이다. primary endpoint는 overall survival(OS), progression-free survival(PFS), 그리고 treatment-related adverse events(TRAEs)였으며, median follow-up 기간은 약 43~44개월로 비교적 긴 추적 관찰을 특징으로 한다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 치료군 간 기저 특성의 불균형을 보정하기 위해 age, sex, ECOG-PS 등 13개의 covariates를 포함하는 1:1 nearest-neighbor PSM(caliper size 0.2)을 적용했다. 매칭 후 변수들의 균형 여부를 확인하기 위해 standardized mean differences(SMDs)를 계산했으며, SMD < 0.2를 균형 달성 기준으로 삼았다. OS와 PFS의 시간-사건(time-to-event) 데이터를 시각화하고 비교하기 위해 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 사용했다. 또한, proportional hazards assumption이 위배될 수 있는 장기 생존 분석의 한계를 보완하고, 특정 시점(36개월, 48개월)에서의 절대적 생존 이득을 정량화하기 위해 restricted mean survival time(RMST)과 landmark analysis(OS rate at 36/48 months)를 수행했다. RMST 및 OS rate의 차이 검정에는 two-sided z-test와 Greenwood standard errors를 활용했다. 치료군 간 HR(hazard ratio) 추정에는 Cox proportional hazards model을 사용했으며, grade ≥ 3 TRAEs와 같은 경쟁 위험(competing risk)이 존재하는 사건 발생률을 비교하기 위해 Gray’s test와 Fine-Gray regression을 적용하여 subdistribution HRs를 계산했다. 통계 분석은 JMP(version 17.0.0)와 R software(version 4.4.2)로 수행되었다.

방법론 평가 — 잘 된 점은 단순한 log-rank test에 그치지 않고, long-term survival의 임상적 의미를 더 명확히 전달하기 위해 RMST와 landmark OS rate를 추가로 보고했다는 것이다. 이는 특히 ICI 치료에서 나타나는 late survivorship 패턴을 해석하는 데 유용하다. 또한, PSM 외에도 original cohort에서 multivariable Cox model(13 covariates)을 적용하여 결과의 robustness를 확인하려는 시도를 했다. 그러나 의심스러운 점은 subgroup analysis에서 multiple testing 보정(multiple testing correction)이 명시되지 않았다는 것이다. Age, ECOG-PS, PD-L1 TPS, PPI use 등 여러 하위 군에서 동시에 검정을 수행했음에도 p-value만 보고하고 false positive rate를 통제하지 않아 결과의 통계적 유의성이 과대평가되었을 가능성이 있다. 또한, Cox model 사용 시 proportional hazards assumption이 충족되는지 검증한 과정(예: Schoenfeld residuals plot)이 원문에 명시되지 않음으로, 장기 추적 관찰 데이터에서 hazard ratio가 시간에 따라 일정하다는 가정의 타당성에 대한 근거가 부족하다. 결측치 처리에 대해서는 baseline data missing인 6명을 제외했다고만 언급하고, 다른 변수들의 결측치 처리 방법(예: multiple imputation 등)이 명시되지 않음으로, 정보 손실에 따른 bias 가능성은 배제하기 어렵다.

설계에 참고할 점 — 유사한 연구를 설계할 때는 PSM뿐만 아니라 inverse probability of treatment weighting(IPTW)이나 multivariable regression을 병행하여 교란 변수 보정의 robustness를 검증하는 것이 좋다. 또한, subgroup analysis를 수행할 경우 Bonferroni correction 또는 false discovery rate(FDR) control과 같은 multiple testing 보정 방법을 적용하여 통계적 오류를 최소화해야 한다. 마지막으로, Cox model의 가정 검증을 명시적으로 보고하고, RMST와 같은 assumption-free measure를 주요 결과 지표 중 하나로 포함하면 장기 생존 분석의 신뢰도를 높일 수 있다.

강점

이 연구는 기존 real-world studies 대비 가장 많은 covariates(13개)를 포함하여 propensity-score matching을 수행함으로써 confounding bias를 최소화한 점이 큰 강점이다. 특히 steroid use, PPI use, antibiotic use, BMI, 그리고 distant metastasis site(brain/liver) 등 ICI 반응에 영향을 미칠 수 있는 미세한 임상적 변수들을 보정하여 치료군 간 기저 특성의 균형을 엄격하게 검증했다(SMD < 0.2). 또한 median follow-up 기간이 약 43–44개월로 비교적 길어, immune checkpoint inhibitor의 장기 생존 이득을 평가하는 데 적합한 설계이다. 단순한 hazard ratio 추정을 넘어 restricted mean survival time(RMST)과 landmark OS rate를 활용함으로써 proportional hazards assumption의 한계를 보완하고, 특정 시점에서의 절대적 생존 이득을 정량적으로 제시했다.

한계

본 연구는 retrospective design으로 인해 inherent selection bias가 존재할 수 있으며, 비록 PSM을 적용했지만 unmeasured confounders(예: 미세한 병리학적 특징, 생활습관 요인 등)의 영향은 완전히 배제하기 어렵다. 또한 모든 환자가 일본 내 13개 기관에서 치료받았으므로, 결과의 generalizability가 다른 인종 또는 의료 시스템에 제한될 수 있다. P-combo 군에서 사용된 chemotherapy regimen이 carboplatin/pemetrexed, carboplatin/nab-paclitaxel 등 다양하게 혼합되어 있어, 특정 chemotherapy agent와의 상호작용 효과를 분리해 해석하기에는 한계가 있다. 마지막으로, PD-L1 TPS ≥ 50% 환자군에서 유의한 생존 차이가 관찰되지 않은 것은 표본 크기 부족으로 인한 type II error 가능성도 배제할 수 없다.

해석

이 연구는 PD-L1 TPS ≥ 1%인 advanced NSCLC 환자에서 P-combo가 P-mono보다 내구성 있는 OS 및 PFS 이점을 제공함을 real-world evidence로 지지한다. 특히 PD-L1 TPS 1–49% 환자군에서 P-combo의 우월성이 뚜렷하게 나타났다는 점은, KEYNOTE-042 trial에서 P-mono가 chemotherapy 대비 유의한 OS 이점을 보인 것과 대조적으로, 실제 임상 현장에서는 중등도 PD-L1 발현 환자에서 combination therapy가 더 효과적일 수 있음을 시사한다. 이는 기존 가이드라인이 주로 PD-L1 TPS ≥ 50%를 기준으로 P-mono를 선호하는 것과 달리, TPS 1–49% 환자에서의 치료 선택에 대한 새로운 근거를 제공한다. 또한 PPI 사용과 생존 이득의 연관성은 gut microbiome이 ICI 반응에 미치는 영향에 대한 기존 가설을 뒷받침하며, 향후 microbiome 기반 biomarker 연구와 연결될 수 있는 중요한 발견이다.