The Impact of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor on the Natural Course of Concurrent Subsolid Nodules in Patients with Non–Small Cell Lung Cancer

authors

Kang et al.

journal

Cancer Research and Treatment

year

2022

doi

10.4143/crt.2021.822

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-10-11

요약

이 연구는 stage IV non–small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) 치료가 병발된 지속성 subsolid nodules (SSNs)의 자연 경과에 미치는 영향을 평가했다. 2010년부터 2015년까지 Samsung Medical Center에서 EGFR-TKI를 1개월 이상 투여받은 59명의 환자(77개의 SSN)를 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행했다. 주요 발견은 초기 EGFR-TKI 치료 후 약 20%의 SSN이 크기가 감소했으며, 이 중 일부는 완전히 소실되었다는 것이다. 특히 primary lung cancer에서 EGFR exon 19 deletion mutation이 있는 경우, SSN 크기 감소 가능성이 유의하게 높았다 (adjusted odds ratio, 4.29; 95% CI, 1.21 to 15.29). 반면 EGFR wild type 또는 exon 21 L858R mutation에서는 뚜렷한 크기 감소가 관찰되지 않았다. 이 결과는 EGFR-TKI가 특정 유전자 변이 하에서 병발된 SSN의 진행을 억제할 수 있음을 시사하며, 다발성 SSN을 가진 advanced NSCLC 환자의 치료 전략 수립에 참고 자료가 된다.

방법

본 연구는 단일 기관(Samsung Medical Center) 기반의 후향적 관찰 연구로, 2010년 1월부터 2015년 12월까지 stage IV NSCLC 진단을 받고 EGFR-TKI (gefitinib 또는 erlotinib)를 최소 1개월 이상 투여받은 환자들을 대상으로 했다. 포함 기준은 치료 시작 전 chest computed tomography (CT) 상에서 최소 3개월 이상 지속된 concurrent SSN(s)이 존재하는 것이었으며, EGFR-TKI 투여 기간이 1개월 미만인 경우, 치료 전후 CT 영상이 없는 경우, diffuse ground-glass opacity (GGO) 또는 광범위한 lung-to-lung metastasis가 있는 경우는 제외했다. 총 59명의 환자에서 확인된 77개의 SSN을 분석 대상으로 삼았다.

영상 평가는 두 명의 experienced chest radiologists가 독립적으로 수행했으며, axial, coronal, sagittal 평면에서의 longest diameter를 측정하여 평균값을 사용했다. CT 촬영 조건은 section thickness 1.25 mm, lung window setting (center -700 HU, width 1,500 HU)으로 통일되었다. SSN의 크기 변화는 치료 전 baseline CT와 EGFR-TKI 치료 중 마지막 CT를 비교하여 평가했으며, cutoff value로 2 mm를 적용했다. 즉, size change ≥ +2 mm는 increase, ≤ -2 mm는 decrease, -2 mm < size change < +2 mm는 no change로 분류했다. Per-patient 분석에서는 다발성 SSN을 가진 환자 중 하나라도 크기가 감소하면 해당 환자를 decrease group으로 간주했다. EGFR mutation status는 primary lung cancer 조직 또는 metastatic lymph nodes/lesions에서 PNA clamp kit 또는 real-time polymerase chain reaction을 통해 확인했으며, exon 19 deletion, exon 21 L858R missense mutation, uncommon mutations (exon 18 G719X, exon 20 S768I 등)으로 구분했다. 통계 분석은 Stata software (ver. 14.0)를 사용했으며, categorical variables는 Pearson’s chi-square test 또는 Fisher exact test로, continuous variables는 t-test로 비교했다. SSN 크기 감소와 관련된 독립적인 요인을 찾기 위해 backward stepwise selection을 적용한 multivariable logistic regression analysis를 수행했다 (entry p < 0.05, removal p > 0.10).

주요 결과

Primary endpoint인 SSN의 크기 변화에 대해 per-nodule basis로 분석한 결과, 77개 중 15개 (19.5%)가 크기가 2 mm 이상 감소했고, 4개 (5.2%)는 완전히 소실되었다. 반면 60개 (77.9%)는 크기 변화가 없었으며, 2개 (2.6%)는 2 mm 이상 증가했다. Per-patient basis로 분석한 결과, 59명 중 15명 (25.4%)이 decrease group으로 분류되었다. SSN의 subtype별로는 pure ground-glass opacity nodule (pGGN) 51개 (66.2%), part-solid nodule (PSN) 26개 (33.8%)였으며, pGGN의 median size change는 -0.1 mm (p < 0.001), PSN은 -0.5 mm (p = 0.182)였다.

EGFR mutation status에 따른 subgroup 분석에서, primary lung cancer가 EGFR mutant인 경우 SSN의 median size change는 -0.5 mm (p < 0.001)로 유의한 감소가 관찰되었다. 특히 EGFR exon 19 deletion group에서는 median size change가 -1.6 mm (p < 0.001)로 가장 컸으며, decrease (≤ -2 mm) 비율이 34.6%로 다른 그룹보다 높았다. 반면 exon 21 L858R mutation group은 -0.2 mm (p = 0.048), uncommon mutation group은 -0.4 mm (p = 0.097)였다. EGFR wild type group에서는 size change가 +0.2 mm (7.5 mm에서 7.7 mm로 증가, p = 0.587)로 유의한 변화가 없었다. Multivariable logistic regression analysis 결과, EGFR exon 19 deletion positivity는 SSN 크기 감소와 독립적으로 연관되어 있었다 (adjusted odds ratio, 4.29; 95% CI, 1.21 to 15.29; p = 0.025).

Secondary endpoint 및 subsequent therapy 분석에서, 초기 EGFR-TKI 중단 후 추가 치료를 받은 18명의 환자(23개 SSN) 중 17개 SSN이 subsequent EGFR-TKI (osimertinib, afatinib 등)를 투여받았다. 이 그룹에서 median size change는 통계적으로 유의하지 않았다 (p = 0.374), 하지만 different class of EGFR-TKI로 전환한 경우 2개 (11.8%) SSN이 추가로 감소했다. Adverse events (AEs) ≥ grade 2는 30명 (50.8%)에서 발생했으며, 가장 흔한 부작용은 skin rash (54.2%)였다. Gefitinib 투여군에서는 2명 (4.4%)이 abnormal liver function test로 인해 약물을 2주간 중단해야 했다.

강점

본 연구는 EGFR-TKI가 병발된 지속성 SSN에 미치는 영향을 최초로 체계적으로 평가한 후향적 코호트 연구로서, 기존 문헌에서 미처 다루지 않았던 clinical question에 대한 구체적인 데이터를 제공한다. 대상 환자 수가 59명으로 소규모이지만, 모든 환자가 stage IV NSCLC라는 명확한 inclusion criteria를 가지고 있으며, EGFR mutation status가 상세하게 분류되어 있어 유전자 변이별 치료 반응을 비교할 수 있는 강점이 있다. 특히 EGFR exon 19 deletion과 SSN 크기 감소 간의 유의한 연관성 (adjusted OR 4.29)을 multivariable analysis로 입증함으로써, 특정 molecular subtype에서 EGFR-TKI의 병발 병변에 대한 효과를 시사하는 신뢰도 높은 결과를 도출했다. 또한 두 명의 전문 radiologist가 독립적으로 영상 평가를 수행하고 평균값을 사용함으로써 measurement bias를 최소화하려는 노력이 돋보인다.

한계

본 연구는 단일 기관 기반의 후향적 관찰 연구로, 표본 규모 (n=59)가 작아 통계적 검정력 (statistical power)이 제한적일 수 있다. 또한 EGFR-TKI 투여 기간과 follow-up 기간이 환자마다 상이하며, median duration of initial EGFR-TKI therapy가 308일로 비교적 짧아 장기적인 SSN의 자연 경과를 완전히 반영하지 못할 가능성이 있다. SSN 자체에 대한 조직학적 확인 (histopathologic confirmation)이나 EGFR mutation analysis가 수행되지 않았으므로, SSN이 malignant lesion인지 benign lesion인지 명확히 구분하기 어렵다. 또한 subsequent therapy 그룹에서 sample size가 매우 작아 (n=17 for subsequent EGFR-TKI), 추가 치료의 효과를 일반화하기에는 근거가 부족하다. 마지막으로, EGFR-TKI regimen이 주로 gefitinib과 erlotinib으로 제한되어 있어, newer generation TKI (예: osimertinib)의 초기 효과에 대한 데이터는 부족하다.

해석

이 연구 결과는 stage IV NSCLC 환자에서 병발된 persistent SSN이 EGFR-TKI 치료에 반응할 수 있음을 보여주며, 특히 EGFR exon 19 deletion mutation을 가진 primary tumor를 가진 환자에서 그 효과가 더 두드러짐을 시사한다. 이는 SSN이 종종 adenocarcinoma in situ 또는 minimally invasive adenocarcinoma와 관련이 있으며, 이러한 병변들이 EGFR signaling pathway에 의존적일 수 있음을 간접적으로 뒷받침한다. 임상적으로, 다발성 SSN을 가진 advanced NSCLC 환자에서 수술이 불가능한 경우, EGFR-TKI가 primary tumor뿐만 아니라 병발된 SSN의 진행을 억제할 수 있으므로 active surveillance 또는 지연 수술 전략 수립 시 고려해야 할 중요한 요소이다. 그러나 EGFR wild type 또는 exon 21 L858R mutation에서는 효과가 미미하므로, 이러한 환자군에서는 다른 치료 접근법 (예: local ablation or surgery if feasible)이 필요할 수 있다. 향후 larger prospective studies가 필요하지만, 현재 데이터는 EGFR-TKI의 systemic effect가 lung parenchyma 내 미세 병변에도 영향을 줄 수 있음을 보여주는 중요한 근거로 평가된다.