Tumor necrosis correlates with PD-L1 and PD-1 expression in lung adenocarcinoma

authors

Reiniger et al.

journal

Acta Oncologica

year

2019

doi

10.1080/0284186X.2019.1598575

category

clinical-oncology

pdf

PDF

source

Source

요약

본 연구는 lung adenocarcinoma (LADC) 환자에서 PD-L1 및 PD-1 expression과 임상·병리학적 소견 간의 상관관계를 규명하였다. 특히 tumor necrosis, lepidic growth pattern, smoking status, EGFR/KRAS mutation status가 immune cells (IC) 내 PD-1 및 tumor cells (TC) 내 PD-L1 expression에 미치는 영향을 분석하였다. 연구 결과, tumor necrosis의 존재가 PD-L1 TC 및 PD-1 IC expression과 정적으로 상관관계가 있음을 최초로 입증하였으며, lepidic growth pattern은 이들 marker와 음의 상관관계를 보였다. smoking status 또한 PD-1 IC expression과 유의미한 정적 상관관계를 유지하였다.

방법

연구 설계는 부다페스트 국립 폐질환 연구소의 FFPE tissue archive를 활용한 retrospective cohort study이다. 수술적 절제된 1차 LADC patient 268명을 대상으로 하였다. PD-L1 (clone SP142) 및 PD-1 expression은 tissue microarray block의 immunohistochemistry (IHC)를 통해 정량화하였으며, TC와 IC 각각에 대해 1%, 5%, 10%, 50% 등의 cutoff level를 적용하였다. H&E stained section에서 tumor grade, lepidic growth pattern (tumor area의 ≥20% 이상), presence of necrosis, vascular invasion, density of stromal IC를 pathologist가 판정하였다. EGFR 및 KRAS mutation status는 Sanger sequencing으로 분석하였다. 통계적 분석은 Spearman correlation을 사용하였으며, 다중 비교 보정은 Holm method를 적용하여 p-value < .05 및 |R-value| ≥ 0.20을 유의성 기준으로 설정하였다.

주요 결과

• PD-L1 TC와 IC expression 간 강한 정적 상관관계가 확인되었으며(p < .001, R = 0.430), Holm 보정 후에도 유의하게 유지되었다.
• PD-L1 TC와 PD-1 IC, PD-L1 IC와 PD-1 IC 간에도 정적 상관관계가 관찰되었으나, 다중 비교 보정 후 유의성을 유지한 것은 PD-L1 IC와 PD-1 IC 간 상관관계뿐이었다(p = .003).
• Tumor necrosis는 PD-L1 TC 및 PD-1 IC expression 증가와 연관되었다.
• Lepidic growth pattern은 PD-L1 TC 및 PD-L1/PD-1 IC expression과 음의 상관관계를 보였다.
• Smoking status는 PD-1 IC expression과 정적 상관관계(p < .001, R = 0.275)를 보였으며, 다중 비교 보정 후에도 유의하게 유지되었다(p = .037).
• Tumor grade는 presence of necrosis와 정적(R = 0.325, p = .014), lepidic pattern과 음의 상관관계(R = 0.339, p < .001)를 보였으며, PD-1 IC expression과도 정적 상관관계가 있었으나(p < .001, R = 0.231) 보정 후 유의성을 상실하였다.
• EGFR mutation은 PD-1 IC expression과 음의 상관관계 경향을 보였으나 다중 비교 보정 후 검증되지 않았으며, KRAS mutation은 연구 variable에 유의한 영향을 미치지 않았다. Age, gender, COPD presence는 PD-L1/PD-1 expression과 상관관계가 없었다.

강점

본 연구는 단일 기관에서 수집된 268명의 대규모 LADC cohort를 활용하여 routine H&E 소견(특히 tumor necrosis)와 immune checkpoint biomarker인 PD-L1/PD-1 expression을 체계적으로 연관시켰다는 점에서 임상적·연구적 가치가 높다. 다중 비교 보정(Holm method)을 적용한 엄격한 statistical 접근이 신뢰성을 높였으며, IHC scoring에 널리 쓰이는 cutoff value를 활용하여 기존 문헌 및 clinical practice와 직접적으로 비교 가능하게 하였다. wiki 내에서 NSCLC immunotherapy biomarker 평가와 tumor microenvironment의 병리학적 맥락을 통합하는 데 유용한 근거를 제공한다.

해석

이 논문은 LADC에서 routine pathology 소견인 tumor necrosis가 PD-L1 및 PD-1 expression과 정적으로 연관됨을 보여주어, immunotherapy response prediction에 있어 단순한 IHC score뿐만 아니라 tumor microenvironment의 histopathological context를 함께 고려해야 함을 시사한다. LLM Wiki의 oncology 및 pulmonology 문헌에서 NSCLC immunotherapy biomarker의 한계(PD-L1 negative에서도 response 가능 등)를 보완할 수 있는 adjunctive histological feature로 활용될 수 있으며, tumor necrosis와 immune infiltration의 상관관계를 다루는 관련 연구들과 연결하여 다각적인 biomarker stratification 전략을 구성하는 데 기여한다.