Lesion-level heterogeneity of radiologic progression in patients treated with pembrolizumab

article title

Lesion-level heterogeneity of radiologic progression in patients treated with pembrolizumab

authors

Topp et al.

journal

Annals of Oncology

year

2021

doi

10.1016/j.annonc.2021.09.006

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-07-31

요약

본 연구는 pembrolizumab monotherapy를 받는 advanced melanoma, NSCLC, G/GEJ cancer 환자에서 radiologic progression 시 lesion-level heterogeneity의 정도와 패턴을 정량화하기 위해 수행되었다. KEYNOTE-001 및 KEYNOTE-059 trial의 retrospective data를 분석하여, 기존 RECIST v1.1 기준이 patient-level summary로 진행을 판단할 때 individual metastatic site 간의 반응 차이를 어떻게 무시하는지 확인했다. 주요 발견은 primary progression 환자 중 51-63%가 growing, stable, shrinking lesions이 혼합된 mixed response pattern을 보였다는 점이며, 모든 병변에서 종양 성장을 보인 환자는 19-25%에 불과했다. Secondary progression 환자에서도 74-84%가 ≥1 lesion에서 sustained regression을 유지하고 있었다. 이러한 결과는 immunotherapy 치료 중 disease progression이 균일한 저항성 획득이 아닌, site-specific heterogeneity로 인해 발생함을 시사하며, biomarker sampling 전략 및 trial design에 중요한 함의를 제공한다.

방법

본 연구는 phase 1 KEYNOTE-001 (melanoma, NSCLC) 및 phase 2 KEYNOTE-059 (G/GEJ cancer, cohorts 1 and 3) trial에서 pembrolizumab monotherapy를 받은 환자들을 대상으로 한 retrospective analysis이다. 포함 기준은 baseline 시 measurable disease가 있고, baseline scan 외에 ≥1 on-treatment radiologic assessment data가 존재하는 환자였으며, 총 1194명 (melanoma 511명, NSCLC 432명, G/GEJ cancer 251명)이 분석에 포함되었다. 모든 radiographic data는 central review를 통해 평가되었으며, imaging schedule은 trial protocol에 따라 melanoma cohort는 12주마다, NSCLC cohort는 초기 2년 동안 9주마다 이후 16주 및 6개월마다, G/GEJ cancer cohort는 9주 후 6주마다 이후 9주마다 수행되었다.

Progression은 timing에 따라 primary progression과 secondary progression으로 구분했다. Primary progression은 첫 번째 on-treatment scan (week 9-12, ±2-week window) 시 RECIST v1.1 기준 radiologic progression이 발생한 경우로 정의했으며, 이는 baseline scan과의 비교를 기반으로 한다. Secondary progression은 첫 scan 이후 (week 14 이상)에 발생한 progression으로 정의하며, nadir scan과의 비교를 기반으로 한다. Individual target lesions의 직경 변화는 primary progression 환자에서는 baseline 대비 >20% increase를 growing, -20% increase to <30% decrease를 stable, ≥30% decrease를 shrinking으로 분류했다. Secondary progression 환자에서는 nadir 대비 >20% increase를 rebounding, ≤20% increase를 not rebounding으로 정의했다. Progression-free survival (PFS)은 Kaplan-Meier method로 추정했으며, 데이터 분석은 MATLAB (version R2018b)을 사용하여 수행되었다.

주요 결과

총 9239개의 individual lesions이 분석되었으며, 이는 target lesions 4433개, non-target lesions 2508개, new metastatic lesions 2298개로 구성되었다. Radiologic progression은 melanoma 61% (313/511), NSCLC 69% (296/432), G/GEJ cancer 79% (198/251)에서 발생했다. Primary progression 발생률은 melanoma 39% (200/511), NSCLC 41% (179/432), G/GEJ cancer 61% (154/251)였으며, secondary progression 발생률은 melanoma 22% (113/511), NSCLC 27% (117/432), G/GEJ cancer 18% (44/251)였다. Primary progression의 주요 원인은 melanoma와 NSCLC에서는 new metastatic lesions이었으나, G/GEJ cancer에서는 non-target lesion growth가 가장 흔했다.

Primary progression 환자 중 63% (126/200) of melanoma, 60% (107/179) of NSCLC, 51% (79/154) of G/GEJ cancer patients had lesions in >1 response category (mixed pattern). 모든 metastatic site에서 tumor growth를 보인 환자는 melanoma 19% (38/200), NSCLC 22% (39/179), G/GEJ cancer 25% (39/154)에 불과했으며, ≥1 shrinking target lesion (≥30% decrease)을 가진 환자는 melanoma 32% (63/200), NSCLC 26% (46/179), G/GEJ cancer 17% (26/154)였다. Secondary progression 환자 중 nadir 대비 target lesion sum of diameters가 >20% 증가한 비율은 melanoma 38% (43/113), NSCLC 44% (51/117), G/GEJ cancer 27% (12/44)였으나, ≥20% decrease in tumor burden from nadir를 보인 환자는 melanoma 62% (70/113), NSCLC 56% (66/117), G/GEJ cancer 73% (32/44)였다. Individual lesion level에서 rebound growth (>20% increase from nadir)를 모든 병변에서 보인 환자는 melanoma 16% (18/113), NSCLC 26% (31/117), G/GEJ cancer 16% (7/44)였으며, ≥1 lesion에서 sustained regression (≥20% decrease from nadir)을 유지한 환자는 melanoma 84% (95/113), NSCLC 74% (86/117), G/GEJ cancer 84% (37/44)였다. Primary progression 환자 중 individual target lesions의 majority (53%, 1142/2164)는 stable 또는 regressing 상태였다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 pembrolizumab 치료 중 질병 진행(radiologic progression)이 발생한 환자들에서, 개별 전이 병변(lesion) 수준에서의 반응 이질성(heterogeneity)을 정량화하는 것을 목적으로 한다. KEYNOTE-001 및 KEYNOTE-059 임상시험의 retrospective cohort 데이터를 활용했으며, 분석 대상은 melanoma, NSCLC, G/GEJ cancer 환자 1194명에서 추출된 총 9239개의 개별 병변이다. primary endpoint는 RECIST v1.1 기준에 따른 radiologic progression 발생 시점(Primary progression: 첫 번째 on-treatment scan 시점, Secondary progression: 이후 시점)에서의 개별 병변 크기 변화 패턴(growing, stable, shrinking/rebound)의 분포와 빈도이다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 연구자들은 각 환자의 개별 병변 직경(diameter) 변화를 baseline 또는 nadir 대비 백분율(% change)로 계산하여, RECIST v1.1 기준(>20% increase for growing, ≥30% decrease for shrinking 등)에 따라 각 병변을 growing, stable, shrinking/rebound로 분류했다. 이는 환자 전체의 총 병변 직경 합(sum of diameters) 변화가 아닌, 개별 병변 수준의 반응 이질성을 시각화하고 정량화하기 위함이다. 또한, 질병 진행-Free Survival(PFS) 추정을 위해 Kaplan-Meier method를 사용했으며, 모든 데이터 처리 및 분석은 MATLAB (version R2018b) 소프트웨어를 통해 수행되었다.

방법론 평가 — 잘 된 점은 대규모 임상시험 데이터(1194명, 9239개 병변)를 활용하여 lesion-level heterogeneity라는 임상적으로 중요한 현상을 체계적으로 정량화했다는 것이다. 특히 primary progression과 secondary progression을 구분하고, baseline 대비와 nadir 대비 변화를 명확히 정의하여 해석의 일관성을 높였다. 그러나 의심스러운 점은 통계적 추론(inferential statistics)이 거의 부재하다는 것이다. 연구는 주로 기술적 통계(descriptive statistics: 비율, 빈도)에 의존하며, tumor type 간 이질성 차이의 유의성 검정(p-value, CI)이나 교란 변수(confounders)를 보정한 multivariable analysis가 수행되지 않았다. 또한, 결측치 처리(missing data handling), multiple testing correction, 그리고 모델 가정(model assumption) 검증 과정이 원문에 명시되지 않음으로 인해 결과의 통계적 견고함은 제한적으로 평가된다.

설계에 참고할 점 — 유사한 연구를 설계할 때는 단순 기술적 분석을 넘어, tumor type이나 기저 특성(subgroup)에 따른 lesion-level response 패턴 차이를 검정하기 위해 appropriate statistical tests (e.g., chi-square test for proportions, logistic regression for mixed effects if hierarchical data structure is considered)를 포함해야 한다. 또한, imaging assessment 시점의 불일치나 결측 데이터가 결과에 미치는 영향을 sensitivity analysis로 평가하는 것이 필요하다.

강점

본 연구는 대규모 phase 1/2 trial 데이터 (N=1194, lesions=9239)를 활용하여 lesion-level heterogeneity를 정량적으로 분석한 최초의 연구 중 하나로, 표본 규모가 충분히 크고 다양한 tumor type을 포함한다. Central review된 radiographic data를 사용하여 측정의 일관성을 확보했으며, primary와 secondary progression을 명확히 구분하고 baseline/nadir 대비 개별 병변의 변화를 세분화하여 분석함으로써 기존 RECIST v1.1의 summary approach 한계를 구체적으로 드러냈다. 특히, progression 시에도 상당수 환자가 일부 병변에서 지속적인 disease control을 보인다는 사실을 수치로 입증하여, immunotherapy의 unique response pattern을 잘 반영한다.

한계

본 연구는 pembrolizumab monotherapy 데이터에 국한되어 있어, combination therapy에서의 lesion-level heterogeneity 패턴은 알 수 없다. 또한, tissue biopsy source와 imaging data를 연결할 수 없어, 특정 병변에서 추출된 biomarker가 해당 병변의 반응 상태와 어떻게 상관계는지 직접 검증하지 못했다. 이는 biomarker 연구의 정확성에 대한 함의를 제시하지만, 실제 연관성을 입증하지는 못한 방법론적 제약이다. Retrospective design으로 인해 confounding factors를 완전히 통제하기 어려우며, statistical significance test (p-value, CI)가 lesion-level 패턴 비교에 적용되지 않아 기술적 통계(descriptive statistics)에 의존한 해석의 한계가 있다.

해석

이 연구는 immunotherapy 치료 중 radiologic progression이 발생하더라도, 이는 전신적인 treatment failure라기보다는 site-specific heterogeneity의 결과일 수 있음을 보여준다. 특히 secondary progression 환자에서 74-84%가 ≥1 lesion에서 sustained regression을 유지한다는 점은, progression 후에도 PD-1 blockade를 유지하거나 조합 요법을 추가하는 전략이 일부 환자군에 유효할 수 있음을 시사한다. Biomarker 연구에서는 sampled lesion의 반응 상태와 patient-level response status가 불일치할 수 있으므로, biopsy site selection 시 lesion-level dynamics를 고려해야 함을 강조한다. 이는 LLM Wiki의 oncology 문헌에서 논의되는 intra-tumoral heterogeneity 및 adaptive resistance 메커니즘과 연결되며, future trial design에서 lesion-level assessment를 통합할 필요성을 지지한다.