Estimating Relative Risk When Observing Zero Events—Frequentist Inference and Bayesian Credibility Intervals

authors

Möller and Ahrenfeldt

journal

Int. J. Environ. Res. Public Health

year

2021

doi

10.3390/ijerph18115527

category

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업데이트

2026-10-11

요약

이 논문은 임상 및 역학 연구에서 한 비교군에서 사건(event) 발생이 0인 경우 Relative Risk (RR)의 신뢰구간(CI) 또는 신용구간(CrI)을 추정하는 통계적 방법들을 체계적으로 비교한다. 저자들은 Frequentist 접근법(정규 근사, 셀에 값 추가, Odds Ratio 기반 방법, 부트스트랩)과 Bayesian 접근법(Beta prior 기반 비율 모델, Bayesian binomial regression)을 수학적인 논증과 시뮬레이션을 통해 평가했다. 연구 결과, 사건이 0인 경우에도 RR에 대한 통계적 추론이 가능하며, 특히 deliberate probabilistic considerations에 기반한 one-sided interval이나 Bayesian 방법이 ad-hoc 방법보다 우월함을 보였다. Bayesian binomial regression은 매우 좁은 구간을 생성하지만 해석에 주의가 필요하며, proportion-based Bayesian 접근법이 가장 권장되는 방법으로 제시되었다. 이 연구는 희귀 사건(rare event)이 관찰된 연구에서도 RR의 CI를 반드시 보고해야 하며, 적절한 통계적 방법을 선택함으로써 유의미한 결과를 도출할 수 있음을 강조한다.

방법

연구 설계는 시뮬레이션 기반 비교 연구로, 두 군(intervention group과 control group)에서 사건 발생률이 각각 0%와 10%인 Randomized Clinical Trial (RCT) 설정을 가정했다. 표본 크기를 변화시키는 세 가지 예시(Example A: N=40, Example B: N=200, Example C: N=400)와 대역학 연구规模的인 세 가지 예시(Example D, E, F: N=20,000, control group 발생률 10%, 1%, 0.1%)를 구성하여 총 6가지 시나리오를 분석했다. Intervention group에서는 사건(event)이 0개, Control group에서는 각각 2, 10, 20, 1000, 100, 10개의 사건이 관찰되는 설정으로 데이터를 생성했다.

Frequentist 접근법으로는 먼저 Normal Approximation Formula를 검토했으나, d1=0일 때 표준오차(SE) 계산에서 분모가 0이 되어 적용 불가능함을 확인했다. 다음으로 ad-hoc 방법인 'Adding 1 to each cell'과 'Moving 1 non-event to event in the intervention group'을 비교했으며, Odds Ratio (OR)을 RR의 근사치로 사용하는 Cornfield approximate CI, exact Cornfield CI, mid-p Cornfield CI, exact Baptista-Pike CI, mid-p Baptista-Pike CI를 적용했다. 또한 Binomial regression과 Logistic regression은 Maximum Likelihood Estimate (MLE)가 -∞로 발산하여 의미 없는 결과를 초래함을 확인했고, Bootstrapping 역시 모든 재표본에서 RR이 0이 되어 부적절함을 지적했다.

Bayesian 접근법에서는 두 가지 전략을 사용했다. 첫 번째는 각 군의 사건 발생 비율(proportion)에 대해 Beta 분포 prior를 가정하는 방법이다. Uniform prior인 B(1, 1)과 Non-informative Jeffrey's prior인 B(0.5, 0.5)를 적용하여 Markov Chain Monte Carlo (MCMC) 시뮬레이션을 통해 posterior distribution을 추정하고, Equal-tailed (EqT) 구간과 Highest Posterior Density (HPD) 구간을 계산했다. 두 번째는 Bayesian binomial regression으로, RR 자체와 control group의 비율에 prior를 가정하여 모델을 적합시켰다. 이때 MLE가 존재하지 않으므로 weakly informative normal prior (β ~ N(0, 10000))를 사용했으며, 모든 계산은 Stata version 16.1을 통해 수행되었다.

주요 결과

Frequentist 방법 중 'Adding 1'과 'Moving 1'을 비교한 결과, 표본 크기가 작은 Example A (N=40)에서 'Adding 1'이 더 좁은 CI를 생성했다. Two-sided CI의 경우 Example A에서 Adding 1은 (0.0375; 2.9625), Moving 1은 (0.0492; 5.0831)로 나타났으며, One-sided CI는 각각 (0; 2.0851)과 (0; 3.5011)이었다. 표본 크기가 커질수록 두 방법의 차이는 줄어든다. OR 기반 방법들은 하한선이 항상 0이 되며, Approximate Cornfield interval은 작은 표본에서 가장 낮은 상한선을 보였으나(Example A: 1.8912), 대표본 이론에 기반하므로 작은 표본에서의 해석에 주의가 필요하다. Exact Baptista-Pike와 Mid-p Baptista-Pike 방법은 Moderate sample size에서 Moving/Adding 1보다 좁은 CI를 제공했다.

Bayesian 방법의 결과는 prior 선택과 모델 구조에 따라 크게 달랐다. Proportion-based Bayesian 접근법(B(1,1) 또는 B(0.5,0.5) prior)은 Frequentist OR 기반 CI와 유사한 크기의 CrI를 생성했으며, HPD 구간이 EqT 구간보다 일반적으로 더 좁았다. 그러나 Bayesian binomial regression은 다른 모든 방법보다 훨씬 좁은 CrI를 생성했다. 예를 들어 Example A에서 Bayesian binreg (EqT)는 (0.0000; 0.0147), HPD는 (0.0000; 0.0005)로 매우 작은 상한선을 보였다. 이는 RR=0이 회귀 계수 -∞에 해당하므로 posterior distribution이 0 근처로 강하게 수렴하기 때문으로 해석된다. 대표본 연구(Example D-F)에서도 Bayesian binreg는 극도로 좁은 구간을 보였으며, proportion-based Bayesian 방법은 Frequentist 방법과 유사한 결과를 유지했다.

강점

이 연구의 주요 강점은 문헌에서 제안된 다양한 Frequentist와 Bayesian 접근법을 동일한 시뮬레이션 설정(N=40~20,000) 하에 직접 비교하여 제공했다는 점이다. 특히 사건 발생이 0인 극단적인 경우에서도 통계적 추론이 가능함을 수학적으로 입증하고, 각 방법의 수치적 결과를 상세히 제시함으로써 연구자들이 적절한 방법을 선택할 수 있는 실용적인 가이드라인을 제공한다. 또한 ad-hoc 수정(Adding 1)의 한계를 명확히 지적하고, probabilistic interpretation이 명확한 Bayesian 방법과 one-sided interval의 유용성을 강조하여 기존 통계적 관행의 맹점을 보완한다.

한계

본 연구는 가장 잘 알려진 접근법들만 비교했기 때문에 문헌에 제안된 모든 방법(예: exact approaches to CI [21], exact Bayesian inference [22])을 포함하지 못했다. 또한, 사건 발생이 0인 경우가 매개변수 공간의 경계에 위치하기 때문에, 생성된 CI들의 실제 coverage probability를 공식적으로 평가하는 것이 불가능했다. 따라서 각 방법이 명목상의 신뢰도(95%)를 실제로 얼마나 잘 유지하는지에 대한 엄밀한 검증은 수행되지 않았다. 또한 이 연구는 unadjusted RR에 초점을 맞췄으며, confounder 조정이 필요한 observational study나 time-to-event 분석(Hazard Ratio)에서의 적용 가능성은 다루지 않았다.

해석

이 논문은 희귀 사건(rare event)이 관찰된 연구에서 RR=0이라고 해서 통계적 유의성이 없거나 CI를 보고하지 않아야 한다는 오해를 바로잡는다. Bayesian proportion-based 접근법이나 one-sided Frequentist interval을 사용하면 0 사건에서도 의미 있는 상한선(upper bound)을 도출할 수 있으며, 이는 임상적으로 보호 효과(protective effect)의 존재 가능성을 정량화하는 데 유용하다. 특히 Bayesian binomial regression이 생성하는 극도로 좁은 구간은 모델 파라미터화의 특성상 해석에 신중해야 하며, proportion-based Bayesian 방법이 더 권장된다. 이 결과는 oncology나 vaccine efficacy 연구 등 희귀 부작용이나 감염 예방 효과를 평가할 때, 0 사건 발생군에서도 통계적 추론을 포기하지 않고 적절한 방법론을 적용하여 결과를 보고해야 함을 시사한다.