Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets

article title

Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets

authors

Su et al.

journal

Science Advances

year

2023

doi

10.1126/sciadv.adf0837

category

biomedical-imaging

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요약

본 연구는 유방암 환자에서 imaging intratumor heterogeneity (IITH)를 비침습적으로 평가하고, 이를 multiomic 데이터와 연계하여 예후 및 therapeutic targets를 규명했다. DCE-MRI 기반의 radiomics features를 활용하여 high-IITH와 low-IITH 하위군을 정의한 후, 독립적인 multicenter cohorts에서 검증했다. high-IITH는 더 나쁜 Relapse-free survival (RFS)과 Overall survival (OS)과 연관되었으며, 통합 metabolomics 및 transcriptomics 분석을 통해 ferroptosis가 high-IITH 종양의 잠재적 therapeutic target으로 제안되었다.

방법

Study design은 multicenter breast cancer radiomic cohort (n=1474)를 기반으로 한 관찰 연구다. Patient population은 FUSCC (cohort 1, n=711), DUKE (cohort 2, n=641), TCGA (cohort 3, n=122)로 구성되었다. Imaging modality는 DCE-MRI이며, pre-contrast와 post-contrast phase에서 4개의 ROI를 추출해 first-order 및 textural radiomics features를 도출했다. MAD >1 기준으로 203개의 highly variable heterogeneity-related features를 선별하고, Similarity network fusion (SNF)을 통해 IITH phenotypes를 분류했다. Endpoint는 RFS와 OS이며, statistical method로 Multivariable Cox proportional hazards model을 사용해 tumor size, positive lymph nodes, lymphovascular invasion status, clinical subtype 등을 보정했다. Multiomic profiling에는 whole-exome sequencing (WES), transcriptomics, copy number variation (CNV), metabolomics, H&E digital pathology가 활용되었다.

주요 결과

High-IITH 군은 더 높은 T stage 및 N stage, 낮은 ER/PR 양성 비율, 큰 종양 크기, 불규칙한 형태, wash-in pattern에 의한 높은 overall perfusion을 보였다. Prognostic validation에서 high-IITH는 FUSCC cohort에서 RFS가 유의하게 짧았으며(log-rank P=0.004), Multivariable Cox 분석 후 independent poor prognostic indicator로 작용했다 (HR=2.15, 95% CI: 1.22-3.80, P=0.008). DUKE cohort에서도 external validation 결과 RFS가 악화되었으며(log-rank P=0.003), independent prognostic value를 확인했다 (HR=1.79, 95% CI: 1.01-3.18, P=0.046). OS에서도 high-IITH는 유의한 예측 인자였다 (log-rank P=0.004). Multiomic 통합 분석 결과, high-IITH 종양에서 oncogenic pathways의 활성화와 metabolic dysregulation이 관찰되었으며, metabolomics 및 transcriptomics 데이터를 기반으로 ferroptosis가 therapeutic target으로 제안되었다.

강점

제한된 tissue sampling으로 인한 sampling bias를 극복하고 전 tumor 영역을 비침습적으로 평가할 수 있는 radiomics 기반 IITH 지표의 타당성을 multicenter external validation (cohort 2, cohort 3)을 통해 입증했다. Radiomics features를 WES, transcriptomics, metabolomics, digital pathology와 직접 연계하여 imaging heterogeneity가 실제 molecular 및 pathological heterogeneity와 일치함을 정량적으로 확인했다. 임상적으로 기존 biopsy의 한계를 보완하며, ferroptosis 유도 등 high-IITH 유방암에 대한 맞춤형 치료 전략 수립에 직결되는 biological mechanisms를 제시했다는 점에서 research utility가 높다.

해석

본 논문은 imaging heterogeneity를 molecular subtypes와 연결하는 radiogenomics의 정점을 보여주며, LLM Wiki의 oncology 및 biomedical-imaging 문헌에서 "영상 기반 biomarker가 실제 종양 내 분자 네트워크와 어떻게 매칭되는지"에 대한 핵심 근거를 제공한다. 특히 ferroptosis와 같은 metabolic vulnerabilities를 imaging phenotypes로 예측 가능하게 함은 AI 기반 precision medicine frameworks에서 imaging-derived features를 therapeutic target discovery pipeline으로 통합하는 사례로 직접적으로 활용될 수 있다. 기존 유방암 multiomic 연구들이 tissue-centric였다면, 본 연구는 DCE-MRI radiomics signature를 통해 전신적·비침습적 heterogeneity profiling을 가능하게 함으로써 solid tumor imaging-AI 문헌들과의 교차 검증 및 generalization 논의에 중요한 기준점이 된다.