Clinical effect of Almonertinib in treating epidermal growth factor receptor mutation-positive residual ground-glass opacities after stage I lung cancer resection

authors

Zhang

journal

Am J Transl Res

year

2024

doi

10.62347/TOYK7025

category

biomedical-imaging

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업데이트

2026-10-11

요약

이 연구는 stage I lung cancer 절제술 후 EGFR mutation-positive residual ground-glass opacities (GGOs)가 남은 환자 75명을 대상으로 Almonertinib의 임상적 효과를 평가한 retrospective analysis이다. 대상자는 pemetrexed와 cisplatin을 투여받은 control group (CG, n=33)과 Almonertinib를 추가로 투여받은 observation group (OG, n=42)으로 나뉘었다. 주요 결과로 OG는 CG에 비해 CD3+ 및 CD4+ 세포 증가, CD8+ 감소 등 면역 지표 개선이 더 뚜렷했으며, IL-6, IL-8, TNF-α 등 염증 인자와 CEA, CA125 등의 tumor marker 감소 폭도 유의하게 컸다. 영상학적 평가에서 OG는 nodule size와 density 감소가 CG보다 우수했고, Mayo 및 Brock model을 통한 malignancy risk probability도 더 크게 낮아졌다. 임상 효능 지표인 objective response rate (ORR)과 disease control rate (DCR)은 OG가 각각 52.38%와 80.95%로 CG(21.21%, 57.58%)보다 유의하게 높았으며, adverse reaction 발생률은 OG(2.38%)가 CG(15.15%)보다 낮았다. 이는 Almonertinib이 EGFR mutation-positive residual GGOs 치료에 있어 기존 화학요법 대비 우수한 효능과 안전성을 보임을 시사한다.

방법

Study design은 Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital에서 2021년 1월부터 2023년 12월까지 시행된 retrospective analysis이다. 포함 기준은 수술, 영상, 병리 분석으로 확인된 stage I NSCLC 환자, 연령 ≥ 18세, next-generation sequencing으로 EGFR mutation이 확인된 환자, thin-slice CT에서 직경 ≤ 1 cm의 ground-glass opacity 병변이 다른 폐엽 또는 세그먼트에 존재하는 환자, 그리고 완전한 임상 데이터가 있는 환자로 정의되었다. 제외 기준은 정신 장애나 선천성 심장 질환 환자, 예상 생존 기간 < 3개월인 환자, 치료 협조가 불가능한 환자, 임신 또는 수유 중인 환자, 다른 primary malignant tumors 병력이 있는 환자, 그리고 기존 targeted drug therapy 이력이 있는 환자를 포함했다.

대상 환자 75명은 치료 방법에 따라 두 군으로 분류되었다. Control group (CG, n=33)은 수술 후 1개월, 신체 상태가 안정되고 수술 부위가 치유된 후 pemetrexed (500 mg/m², day 1)와 cisplatin (75 mg/m², days 1-3)을 3주 간격으로 총 6 cycle 투여받았다. Observation group (OG, n=42)은 CG의 화학요법 regimen과 동일하게 진행하되, cisplatin infusion 시작 7일째부터 Almonertinib (110 mg/day, oral)를 추가 투여받았으며, 총 6 cycle 동안 치료를 지속했다.

Observation indicators는 treatment 전 (T0)과 treatment 3개월 후 (T1)에 측정되었다. Cellular immune markers (CD3+, CD4+, CD8+)는 flow cytometry로 분석했고, inflammatory factors (IL-6, IL-8, TNF-α)는 ELISA kit를 사용하여 측정했다. Tumor markers (CEA, CA125, CA50, CYFR-A21-1, NSE, CA19-9)는 automatic chemiluminescence analyzer로 검량했다. CT findings에서는 thin-layer chest CT 데이터를 통해 nodule size와 density 변화를 평가했으며, Mayo model과 Brock model을 사용하여 malignancy risk probability를 산출했다. Clinical efficacy는 RECIST 기준에 따라 CR, PR, SD, PD로 분류하여 ORR (CR+PR)과 DCR (CR+PR+SD)을 계산했고, adverse reactions은 rash, nausea, vomiting, diarrhea 등을 포함하여 Common Adverse Reaction Terminology Standards에 따라 평가했다. 통계 분석은 GraphPad Prism 7.0과 SPSS 20.0을 사용했으며, 정규분포 데이터는 t-test, 비정규분포 데이터는 Wilcoxon signed-rank test, 범주형 데이터는 χ2 test를 적용하여 P < 0.05를 유의 수준으로 설정했다.

주요 결과

Primary endpoint인 clinical efficacy 평가에서 OG의 ORR은 52.38% (n=22), DCR은 80.95% (n=34)로, CG의 ORR 21.21% (n=7), DCR 57.58% (n=19)에 비해 유의하게 높았다 (ORR: χ² = 7.570, P < 0.05; DCR: χ² = 4.087, P < 0.05). 구체적으로 OG에서 CR은 9.52% (n=4), PR은 45.24% (n=19)였으며, CG에서는 CR이 0%, PR이 21.21% (n=7)였다. PD 발생률은 OG가 19.05% (n=8)로 CG의 42.42% (n=14)보다 낮았다.

Secondary endpoint 및 biomarker 분석 결과, T1 시점에서 두 군 모두 CD3+와 CD4+는 증가하고 CD8+는 감소하는 경향을 보였으나, OG는 CG에 비해 CD3+ (66.41 ± 3.28 vs. 58.25 ± 2.37)와 CD4+ (46.90 ± 3.28 vs. 32.71 ± 2.43) 수치가 유의하게 높고, CD8+ (22.59 ± 1.87 vs. 29.33 ± 2.49)는 유의하게 낮았다 (all P < 0.05). Inflammatory factors인 IL-6, IL-8, TNF-α도 두 군 모두 감소했으나 OG의 감소 폭이 CG보다 컸다 (예: IL-6 OG T1 5.26 ± 1.50 vs CG T1 16.36 ± 4.09; all P < 0.05). Serum tumor markers인 CEA, CA50, CA125, CYFR-A21-1, NSE, CA19-9 역시 OG에서 CG에 비해 더 현저히 감소했다 (all P < 0.05).

Imaging analysis 결과, nodule size는 OG가 T0 12.63 ± 3.02 mm에서 T1 8.12 ± 2.26 mm로, CG가 T0 12.45 ± 2.78 mm에서 T1 10.34 ± 2.47 mm로 감소했으며, 군 간 비교에서 OG의 감소량이 유의하게 컸다 (P < 0.001). Nodule density도 OG가 T0 46.89 ± 10.12 HU에서 T1 21.56 ± 6.79 HU로, CG가 T0 47.32 ± 9.56 HU에서 T1 37.18 ± 10.05 HU로 감소하여 OG의 감소가 더 컸다 (P < 0.001). Mayo model과 Brock model을 통한 malignancy risk probability는 두 군 모두 T1에서 T0 대비 유의하게 낮아졌으며, OG의 위험도 감소 폭이 CG보다 더 컸다 (Mayo model OG T1 median 2.05% vs CG T1 median 2.41%, P < 0.001; Brock model OG T1 median 0.26% vs CG T1 median 0.43%, P = 0.027).

Safety profile에서 adverse reaction 총 발생률은 OG가 2.38% (n=1, rash)로 CG의 15.15% (n=5, rash 2명, diarrhea 3명)에 비해 유의하게 낮았다 (χ² = 4.095, P = 0.043). OG에서는 nausea와 vomiting이 보고되지 않았다.

강점

이 연구는 stage I lung cancer 절제술 후 residual GGOs라는 특정 임상 상황에서 EGFR-TKI인 Almonertinib의 효과를 체계적으로 평가한 점에서 의의가 있다. 기존에는 early-stage NSCLC 수술 후 adjuvant chemotherapy가 표준이었으나, residual GGOs에 대한 targeted therapy의 근거는 부족했기 때문이다. 연구 설계에서 Mayo model과 Brock model이라는 두 가지 validated malignancy risk prediction models를 병행하여 사용함으로써, 단순한 크기 감소뿐만 아니라 악성화 위험도의 정량적 변화를 평가했다는 점이 강점이다. 또한 cellular immune markers와 inflammatory factors를 함께 분석하여 Almonertinib이 종양 미세환경의 면역 조절과 염증 억제에 기여할 가능성을 제시했다. 비교적 작은 표본 (n=75)이지만, inclusion/exclusion criteria가 명확하고 baseline characteristics (age, sex, BMI 등)에서 두 군 간 유의한 차이가 없어 comparability가 확보되어 있다.

한계

본 연구는 retrospective design으로 인해 selection bias와 confounding factors를 완전히 통제하기 어렵다는 방법론적 제약이 있다. 특히 treatment assignment이 randomized되지 않았으므로, Almonertinib 투여 결정에 영향을 미칠 수 있는 임상적 변수들이 결과에 편향을 줄 수 있다. 표본 크기가 작아 (n=75) subgroup analysis의 통계적 검정력이 제한적이며, long-term outcomes인 progression-free survival (PFS)이나 overall survival (OS) 데이터가 포함되지 않아 치료의 지속적 효능을 평가하기 어렵다. Follow-up 기간이 treatment 3개월 후 (T1)까지만 명시되어 있어, residual GGOs의 장기적인 안정성이나 재발 패턴에 대한 정보는 부족하다. 또한 single-center study로서 결과의 generalizability이 제한될 수 있으며, adverse reaction 평가가 주로 경증 사례에 집중되어 중증 이상반응의 발생 빈도를 정확히 반영하지 못할 가능성이 있다.

해석

이 연구 결과는 EGFR mutation-positive residual GGOs를 가진 early-stage lung cancer 환자에서 Almonertinib이 기존 adjuvant chemotherapy 대비 superior clinical efficacy와 better safety profile을 보임을 시사한다. 특히 nodule size와 density의 유의한 감소, 그리고 Mayo/Brock model 기반 malignancy risk probability의 저하는 Almonertinib이 residual disease의 진행을 지연시키거나 악성화 위험을 낮출 수 있음을 지지한다. 이는 EGFR-TKI가 tumor angiogenesis를 억제하고 immune microenvironment를 조절함으로써 residual GGOs에 대한 치료적 이점을 제공할 수 있음을 의미한다. LLM Wiki의 oncology 문헌과 연결해 볼 때, 이 연구는 early-stage NSCLC 수술 후 adjuvant setting에서 targeted therapy의 역할을 확장하는 근거로 활용될 수 있다. 다만, prospective randomized controlled trial이 필요하며, 현재 결과는 Almonertinib 사용에 대한 강력한 hint를 제공하지만 definitive guideline 변경의 근거로는 아직 부족하다. 향후 residual GGOs 관리 전략 수립 시 EGFR mutation status를 고려한 personalized treatment 접근법의 중요성을 재확인하는 자료로 해석할 수 있다.