Radiologic Extranodal Extension of Metastatic Lymph Nodes in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer: Prognostic Utility and Diagnostic Performance

authors

Jang et al.

journal

American Journal of Roentgenology

year

2023

doi

10.2214/AJR.23.29285

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-07-31

요약

본 연구는 Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC) 환자에서 Staging Chest CT 상 관찰되는 Radiologic Extranodal Extension(ENE)의 예후 예측 가치와 Pathologic ENE 진단 성능을 평가하였다. 임상 N1 또는 N2 병기 환자 382명을 대상으로 후향적 코호트 분석을 수행한 결과, Radiologic Unambiguous ENE는 Overall Survival(OS)에 대한 독립적인 불량 예후 인자로 확인되었다. 반면, Radiologic Unambiguous ENE가 Pathologic ENE를 예측하는 데 있어 Sensitivity는 낮았으나 Specificity는 매우 높게 나타났다. 이는 CT 영상상의 명확한 ENE 소견이 임상적 병기 분류(N category)만으로는 설명되지 않는 추가적인 예후 정보를 제공함을 시사한다. 특히 Clinical N2a 환자군에서 Radiologic Unambiguous ENE의 존재 여부가 생존율에 미치는 영향을 분석하여, 기존 TNM 분류 체계의 한계를 보완할 수 있는 잠재력을 확인하였다.

방법

연구 설계는 단일 기관(Seoul National University Bundang Hospital)에서 2010년 1월부터 2016년 12월까지 조직학적으로 확진된 NSCLC로 진단받고 임상 N1 또는 N2 병기(M0)를 보인 환자 382명을 대상으로 한 Retrospective Cohort Study이다. 두 명의 Thoracic Radiologist가 Staging Chest CT를 검토하여 Radiologic ENE를 No ENE, Possible/Probable ENE, Unambiguous ENE로 분류하였다(초기 30례는 Consensus, 나머지는 Independent evaluation). 주요 Endpoint는 Kaplan-Meier 생존 분석과 Multivariable Cox Proportional Hazards Model을 통해 평가된 OS였다. Surgical Resection를 받은 환자(n=203)를 대상으로 Radiologic Unambiguous ENE가 Pathologic ENE를 예측하는 Sensitivity와 Specificity를 산출하였다.

Radiologic ENE의 평가는 Indistinct LN margin, Coalescent LNs, Direct invasion of adjacent structures, Central necrosis 네 가지 특징을 Binary fashion으로 평가한 후, 전체적인 Gestalt impression에 따라 3단계로 분류하였다. Pathologic ENE는 수술 환자의 병리 보고서에서 Tumor cells가 Metastatic LN의 Capsule을 넘어 Perinodal tissue로 확장된 것으로 기록된 경우를 의미하며, 슬라이드 재검사는 수행하지 않았다. 생존 분석은 Staging CT 촬영일로부터 사망일, 마지막 추적 관찰일, 또는 2022년 2월 17일 중 가장 빠른 시점까지로 정의되었다. Univariable 분석에서 p < .10인 변수를 Multivariable 모델에 포함시켰으며, Proportional hazards 가정은 Schoenfeld residual plots으로 검증하였다. Clinical N2a 환자군에서의 Exploratory analysis는 Holm method를 사용하여 다중 비교 오류를 보정하였다.

주요 결과

No ENE, Possible/Probable ENE, Unambiguous ENE군의 5-year OS율은 Reader 1에서 각각 44.4% (95% CI, 38.3–51.4%), 39.1% (95% CI, 30.3–50.5%), 20.9% (95% CI, 13.1–33.3%)였으며, Reader 2에서는 각각 45.7% (95% CI, 39.5–53.0%), 36.6% (95% CI, 27.5–48.7%), 25.6% (95% CI, 18.0–36.4%)였다. Multivariable 분석에서 Unambiguous ENE는 OS에 대한 독립적인 불량 예후 인자로 확인되었다(Reader 1: Adjusted HR 1.72, 95% CI 1.15–2.58, p = .008; Reader 2: Adjusted HR 1.56, 95% CI 1.06–2.31, p = .03). 반면, Possible/Probable ENE는 통계적으로 유의하지 않았다(Reader 1: Adjusted HR 1.18, p = .33; Reader 2: Adjusted HR 1.21, p = .25).

Surgical Cohort(n=203, Pathologic ENE 66례 포함) 기준 Radiologic Unambiguous ENE의 Pathologic ENE 예측 Sensitivity는 Reader 1에서 11%, Reader 2에서 23%였으며, Specificity는 각각 93%, 87%로 높게 나타났다. Clinical N2a 환자군에서의 Exploratory analysis 결과, Radiologic Unambiguous ENE가 있는 경우의 5-year OS율은 Reader 1 기준 22.2% (95% CI, 9.4–52.7%)였으며, 없는 경우 40.6%였다(Reader 2 기준 각각 27.6% vs 41.0%). 그러나 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(Reader 1: p = .59; Reader 2: p = .49). Pathologic ENE가 있는 수술 환자의 5-year OS율은 52.3% (95% CI, 39.4–69.3%)로, 없는 환자군(61.5%, 95% CI, 53.0–71.3%)보다 낮았으나 통계적 유의성은 없었다(p = .50).

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 NSCLC 환자에서 방사선학적 ENE가 임상적 예후를 예측하는지(Prognostic utility) 그리고 병리학적 ENE를 진단하는 성능(Diagnostic performance)이 어떠한지를 평가하기 위해 수행되었다. 2010년 1월부터 2016년 12월까지 서울아산병원에서 조직학적으로 확인된 NSCLC로 진단받고 임상적 N1 또는 N2 병기를 가진 연속 환자 382명을 포함하는 후향적 코호트 연구이다. 주요 종말 지표(primary endpoint)는 Overall Survival(OS)이며, 추적 기간은 staging CT 촬영일로부터 사망일, 마지막 추적 관찰일, 또는 2022년 2월 17일 중 가장 빠른 시점까지로 정의되었다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 두 명의 흉부 방사선과 전문의가 CT 영상을 평가하여 radiologic ENE를 'no ENE', 'possible/probable ENE', 'unambiguous ENE' 세 단계로 분류했다. OS 곡선을 도출하고 군 간 생존율 차이를 비교하기 위해 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 사용했다. Radiologic ENE가 독립적인 예후 인자인지 확인하기 위해, 나이, 성별, 흡연력 등 임상 및 방사선학적 변수들을 univariable Cox regression으로 선별한 후(p < .10 기준), multivariable Cox proportional hazards model을 구축하여 adjusted HR과 95% CI를 산출했다. Propotional hazards 가정의 타당성을 검증하기 위해 Schoenfeld residual plots을 시각적으로 검토했다. 두 판독자 간의 일치도를 평가하기 위해 이진 변수는 Cohen kappa, 세 단계 ENE 분류는 weighted kappa를 사용했으며, 단순 일치율(percentage agreements)도 계산했다. 수술을 받은 203명 하위 집단에서 radiologic unambiguous ENE가 pathologic ENE를 예측하는 진단 성능(sensitivity, specificity, PPV, NPV, accuracy)을 평가했다. 또한 clinical N2a 환자군에서 radiologic unambiguous ENE 존재 여부에 따른 생존 차이를 분석할 때, 다중 비교 오류를 통제하기 위해 Holm method를 적용했다. 모든 통계 분석은 R software version 4.1.2를 사용하여 수행되었다.

방법론 평가 — 잘 된 점으로는, multivariable Cox model을 통해 교란 변수(confounders)를 보정하여 radiologic ENE의 독립적인 예후 가치를 입증하려 했다는 점과, proportional hazards 가정 검증을 위해 Schoenfeld residual plots을 명시적으로 언급했다는 점이 있다. 또한, exploratory analysis에서 다중 비교(multiple comparisons)에 대해 Holm method로 보정을 시도한 것은 방법론적 엄격성을 높이는 요소이다. 그러나 의심스러운 점은 다음과 같다. 첫째, univariable 분석에서 p < .10인 변수만 multivariable 모델에 포함시키는 stepwise 접근법은 중요한 교란 변수를 누락시킬 위험이 있으며, 이는 선택 편향(selection bias)을 초래할 수 있다. 둘째, pathologic ENE의 기준이 병리 보고서(text report)에만 의존했으며, 실제 슬라이드(slide) 재검토는 수행되지 않아 gold standard의 정확도에 대한 불확실성이 존재한다. 셋째, radiologic과 pathologic 평가 간 특정 림프절 위치(location)의 상관관계 분석이 시도되지 않았으므로, 진단 성능 평가에서 위양성/위음성 발생 원인을 명확히 구분하기 어렵다. 넷째, 결측치(missing data) 처리 방법이 원문에 명시되지 않아, 데이터 손실이 결과에 미친 영향이 불분명하다.

설계에 참고할 점 — 유사한 연구를 설계할 때는 univariable screening을 통한 변수 선택 대신, 임상적으로 의미 있는 모든 잠재적 교란 변수를 사전에 정의하여 multivariable 모델에 포함시키는 것이 더 견고한 결과를 도출할 수 있다. 또한, radiologic과 pathologic ENE의 공간적 일치도를 평가하기 위해 림프절 station별 매칭 분석을 추가하면 진단 성능의 해석력을 높일 수 있으며, 결측치 처리 방법(예: multiple imputation)을 명시하여 결과의 투명성을 확보해야 한다.

강점

이 연구는 Radiologic ENE가 NSCLC의 예후에 미치는 영향을 대규모 코호트(n=382)를 통해 체계적으로 평가한 최초의 연구 중 하나이다. 두 명의 Experienced Thoracic Radiologist가 독립적으로 영상을 판독하여 Interreader agreement를 확인함으로써 결과의 신뢰성을 높였다. Multivariable Cox regression을 통해 Age, Sex, Smoking history, Clinical T/N category 등 주요 Confounders를 보정하여 Radiologic Unambiguous ENE의 독립적인 예후 가치를 입증하였다. 또한, Clinical N2a라는 특정 하위군에서의 Exploratory analysis를 수행하여, 기존 TNM 분류가 동일한 병기 내에서도 예후 이질성을 설명하지 못하는 부분을 Radiologic ENE로 보완할 가능성을 제시했다는 점에서 의의가 있다.

한계

본 연구는 Retrospective design으로 인해 Selection bias와 Confounding factors의 완전한 배제가 어렵다는 방법론적 제약이 존재한다. Pathologic ENE의 평가는 병리 보고서에 의존하였으며, 슬라이드 재검사를 수행하지 않아 Radiologic과 Pathologic ENE 간의 정확한 상관관계 분석에 한계가 있다. 특히, Surgical cohort(n=203)만 Diagnostic performance를 평가할 수 있었으며, 이는 Upfront surgery가 아닌 환자군(예: Clinical N2b 또는 Neoadjuvant therapy 후 수술 환자)에서는 적용하기 어렵다는 제한점을 가진다. 또한, Clinical N2a 하위군에서의 생존율 차이는 통계적으로 유의하지 않았으므로, Radiologic ENE가 모든 N category에서 일관된 예후 인자임을 단정하기에는 표본 크기가 부족할 수 있다.

해석

Radiologic Unambiguous ENE는 NSCLC 환자에서 불량한 Overall Survival을 예측하는 독립적인 인자임이 확인되었다. 이는 CT 영상상의 명확한 ENE 소견(Indistinct margin, Coalescent LNs 등)이 단순한 림프절 크기나 위치를 넘어선 생물학적 공격성을 반영할 수 있음을 시사한다. 그러나 Radiologic ENE가 Pathologic ENE를 진단하는 데 있어 Sensitivity가 매우 낮으므로(11-23%), 영상상 ENE 소견이 없더라도 Pathologic ENE의 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 따라서, Radiologic Unambiguous ENE는 주로 High-risk patient 식별 및 Treatment selection(예: Neoadjuvant therapy 고려)에 활용될 수 있으나, Negative predictive value가 높지 않으므로 진단적 도구로서의 한계를 인지해야 한다. 이 결과는 향후 TNM 분류 체계 개정 시 Radiologic ENE를 N descriptor에 포함시키는 근거로 활용될 수 있으며, 특히 Clinical N2a 환자에서의 예후 층화(stratification) 가능성을 열어준다.