Outcomes with durvalumab by tumour PD-L1 expression in unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in the PACIFIC trial 🆕 최근 업데이트

authors

Paz-Ares et al.

year

2020

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-09-06

요약

PACIFIC trial에서 unresectable stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC) 환자들을 대상으로 chemoradiotherapy (CRT) 후 durvalumab 유지요법의 효능이 tumour cell (TC) PD-L1 표현량에 따라 어떻게 달라지는지 분석했다. 연구는 pre-CRT 조직 샘플을 이용한 PD-L1 immunohistochemistry 검사를 바탕으로 TC ≥25%, <25%, ≥1%, <1%, 1-24% 및 unknown 그룹으로 나누어 subgroup analysis를 수행했다. Durvalumab은 모든 PD-L1 서브그룹에서 progression-free survival (PFS)을 유의하게 개선시켰으며, 특히 TC ≥25% 그룹에서 가장 큰 효과(HR 0.41)를 보였다. Overall survival (OS) 측면에서는 TC <1% 그룹을 제외한 나머지 모든 서브그룹에서 durvalumab이 placebo 대비 통계적으로 유의한 생존 이점을 입증했다. TC <1% 그룹에서는 OS 이점이 관찰되지 않았으나, restricted mean survival time (RMST) 분석에서 해로운 영향(detriment)은 확인되지 않았다. 이 결과는 PD-L1 표현량에 관계없이 durvalumab의 PFS 효능을 지지하며, OS 이점은 주로 PD-L1 양성 환자군에서 명확하게 나타난다는 것을 시사한다.

방법

PACIFIC (NCT02125461)은 무작위 배정, 이중맹검, 다기관 phase III 임상시험으로, platinum-based concurrent chemoradiotherapy (cCRT) 후 질병 진행이 없는 unresectable stage III NSCLC 환자를 대상으로 했다. 환자 713명은 2:1 비율로 intravenous durvalumab 10 mg/kg every 2 weeks 또는 placebo군에 배정되었으며, 최대 12개월간 투여하거나 질병 진행 시 중단되었다. Randomisation은 age (<65 vs ≥65), sex, smoking history로 stratification되었으나 PD-L1 상태로는 stratification되지 않았다.

PD-L1 표현량은 pre-cCRT archival tumour tissue samples를 사용하여 VENTANA PD-L1 (SP263) immunohistochemistry assay로 중앙 실험실에서 평가했다. Pre-specified cut-off는 TC ≥25%와 <25%였으며, post hoc cut-off로는 TC ≥1%, <1%, 그리고 1-24%를 추가 분석했다. Primary endpoints는 blinded independent central review (BICR) 기준 RECIST version 1.1에 따른 PFS와 OS였다. Secondary endpoints에는 objective response rate (ORR), duration of response (DoR), time to death or distant metastasis (TTDM)이 포함되었다. Safety는 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03으로 평가했다.

통계적 분석은 unstratified Cox proportional hazards models를 사용하여 hazard ratio (HR)과 95% confidence interval (CI)을 추정했으며, Kaplan-Meier method로 median survival을 계산했다. PD-L1 unknown 환자의 결측 데이터를 보정하기 위해 exploratory multiple-imputation model을 적용하여 TC ≥1% 및 <1% 서브그룹의 OS treatment effect를 재추정했다. Data cut-off dates는 PFS primary analysis 기준 2017년 2월 13일, OS primary analysis 기준 2018년 3월 22일, 그리고 updated OS 분석 기준 2019년 1월 31일로 설정되었다.

주요 결과

총 713명 중 709명이 치료를 시작했으며, 451명 (63%)이 PD-L1 평가가 가능한 샘플을 제공했다. PFS 결과(2017년 2월 data cut-off)에서 durvalumab은 모든 PD-L1 서브그룹에서 placebo 대비 유의한 이점을 보였다. TC ≥25% 그룹에서 HR은 0.41 (95% CI, 0.26-0.65)로 median PFS가 17.8개월 vs 3.7개월이었다. TC <25% 그룹에서는 HR 0.59 (95% CI, 0.43-0.82), median 16.9개월 vs 6.9개월이었다. TC ≥1% 그룹은 HR 0.46 (95% CI, 0.33-0.64), median 17.8개월 vs 5.6개월이었으며, TC 1-24% 그룹은 HR 0.49 (95% CI, 0.30-0.80)로 durvalumab군에서 median이 not reached (NR)인 반면 placebo군은 9.0개월이었다. TC <1% 그룹에서도 PFS 이점이 관찰되었으나 통계적 유의성은 경계적이었다 (HR 0.73, 95% CI, 0.48-1.11; median 10.7개월 vs 5.6개월). Unknown PD-L1 상태 환자군 역시 HR 0.59 (95% CI, 0.42-0.83)로 유의한 PFS 개선이 확인되었다.

Updated OS 결과(2019년 1월 data cut-off, median follow-up 33.3개월)에서 durvalumab은 TC <1% 그룹을 제외한 모든 서브그룹에서 placebo 대비 통계적으로 유의한 OS 이점을 보였다. TC ≥25% 그룹에서 HR은 0.50 (95% CI, 0.30-0.83)로 median OS가 NR vs 21.1개월이었다. TC ≥1% 그룹에서는 HR 0.59 (95% CI, 0.41-0.83), median NR vs 29.6개월이었으며, TC 1-24% 그룹은 HR 0.67 (95% CI, 0.41-1.10)로 경계적 유의성(upper bound >1)을 보였으나 이점은 관찰되었다. Unknown PD-L1 그룹에서는 HR 0.60 (95% CI, 0.43-0.84), median 44.2개월 vs 23.5개월이었다. 반면 TC <1% 그룹에서는 OS 이점이 없었으며 HR은 1.14 (95% CI, 0.71-1.84)로 placebo군 median OS (45.6개월)가 durvalumab군 (33.1개월)보다 길게 나타났다. 그러나 post hoc restricted mean survival time (RMST) 분석에서는 TC <1% 그룹에서 durvalumab의 해로운 영향이 확인되지 않았다 (difference in RMST 0.6개월, 95% CI -3.4 to 2.3).

Secondary endpoints인 ORR은 모든 PD-L1 서브그룹에서 durvalumab군 (24.7-31.0%)이 placebo군 (11.7-21.6%)보다 높았다. DoR은 TC ≥1% 및 ≥25% 그룹에서 양 군 모두 NR이었으며, 나머지 그룹에서는 durvalumab군이 수치상 더 길었다. TTDM은 TC <1% 그룹을 제외한 모든 서브그룹에서 durvalumab이 유의한 이점을 보였다 (TC <1% HR 0.93, 95% CI 0.52-1.67). Safety profile은 PD-L1 서브그룹 전반에 걸쳐 일관되었으며, any-grade all-causality adverse events (AEs) 발생률은 durvalumab군과 placebo군 간 유사했다. Grade 3/4 AEs 발생률은 TC ≥25% 그룹에서 durvalumab 37.4% vs placebo 29.5%, TC <1% 그룹에서는 durvalumab 30.8% vs placebo 24.6%로 나타났다. AE로 인한 중단률은 대부분 서브그룹에서 durvalumab군이 높았으나, TC <1% 그룹에서는 오히려 placebo군 (17.5%)이 durvalumab군 (11.0%)보다 높았다.

강점

이 연구는 PACIFIC trial이라는 대규모 phase III 임상시험의 robust한 데이터를 기반으로 하여 PD-L1 biomarker와 treatment outcome 간의 관계를 체계적으로 분석했다. Pre-specified cut-off (TC ≥25%)뿐만 아니라 post hoc cut-off (TC ≥1%, <1%)를 모두 포함하여 다양한 PD-L1 표현량 수준에서의 효능을 평가함으로써 임상적 유용성을 높였다. 특히, 결측된 PD-L1 데이터를 보정하기 위해 multiple-imputation model을 적용하여 TC <1% 및 ≥1% 그룹의 OS 결과를 재분석한 점은 방법론적으로 엄밀하다. Long-term follow-up (median 33.3개월)을 통해 updated OS 결과를 제공함으로써 durvalumab의 지속적 생존 이점을 입증했다. Safety data가 PD-L1 서브그룹 전반에 걸쳐 일관되게 보고되어, 특정 biomarker 상태에서의 안전성 우려를 해소하는 데 기여한다.

한계

PD-L1 평가는 optional이었으며, 37%의 환자가 PD-L1 unknown 상태로 분류되어 selection bias 가능성이 존재한다. Post hoc evaluation 결과, non-squamous histology 환자에서 PD-L1 assessable 비율이 squamous histology보다 높았으며 (OR 0.54), TC <1% 서브그룹 내에서 durvalumab군과 placebo군의 baseline characteristics (age, race, sex, histology, stage)에 불균형이 관찰되었다. 이는 TC <1% 그룹의 OS 결과 해석에 제한을 줄 수 있다. PD-L1 testing은 pre-cCRT 시점의 archival samples을 사용했으므로, chemoradiotherapy 이후의 PD-L1 표현량 변화는 반영하지 못한다. 또한, subgroup analysis는 exploratory nature를 가지며, multiple comparisons에 대한 statistical adjustment가 수행되지 않았으므로 결과 해석 시 주의가 필요하다.

해석

이 연구는 unresectable stage III NSCLC에서 durvalumab 유지요법의 효능이 PD-L1 표현량에 따라 차등적으로 나타남을 보여준다. PFS 이점은 PD-L1 표현량과 무관하게 광범위하게 관찰되었으나, OS 이점은 주로 PD-L1 ≥1% 환자군에서 통계적으로 유의미했다. TC <1% 그룹에서의 OS 비유기성은 표본 크기의 부족과 baseline characteristics의 불균형으로 인한 것으로 해석될 수 있으며, RMST 분석이 해로운 영향을 배제했으므로 임상적 결정에 부정적인 영향을 미치지는 않는다. 이 결과는 PD-L1 ≥1%를 기준으로 durvalumab 처방을 고려하는 현재 가이드라인 (예: EMA 승인 조건)을 지지하며, PD-L1 <1% 환자에서도 PFS 이점과 안전성 프로파일은 유지됨을 시사한다. LLM Wiki의 oncology 문헌에서 PACIFIC trial은 stage III NSCLC의 표준 치료로 자리 잡았으며, 본 연구는 biomarker-guided treatment selection의 중요성을 부각시킨다.