Derived neutrophil-to-lymphocyte ratio has the potential to predict safety and outcomes of durvalumab after chemoradiation in non-small cell lung cancer 🆕 최근 업데이트

authors

Sugimoto et al.

year

2024

category

clinical-oncology

pdf

PDF

source

Source

업데이트

2026-09-06

요약

이 연구는 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 chemoradiotherapy(CRT) 후 durvalumab consolidation therapy의 안전성과 유효성을 예측하는 biomarker로서 derived neutrophil-to-lymphocyte ratio(dNLR)의 유용성을 평가했다. 다기관 retrospective cohort study로, durvalumab 투여군(D group, n=98)과 CRT만 받은 historical control군(non-D group, n=56)을 비교 분석했다. Baseline dNLR은 checkpoint inhibitor-related pneumonitis(CIP)와 immune-related adverse events(irAEs)의 발생 위험과 유의하게 연관되어 있었으나, grade ≥ 2 pneumonitis 전체를 예측하지는 못했다. Durvalumab 치료 시작 28일 후의 dNLR(dNLR28)이 ≤ 3인 그룹은 > 3인 그룹에 비해 progression-free survival(PFS)과 overall survival(OS)이 유의하게 길었다(HR 0.44, p=0.020; HR 0.39, p=0.037). 특히 baseline dNLR이 높았으나 치료 28일 후 dNLR이 ≤ 3으로 감소한 환자군에서 durvalumab의 임상적 이점이 두드러졌다. 이는 dNLR dynamics가 durvalumab 치료 반응 및 부작용 위험을 평가하는 데 유용한 지표임을 시사한다.

방법

연구 설계는 retrospective observational study이며, 일본 내 4개 기관(Osaka Metropolitan University Hospital 등)에서 수집된 데이터를 사용했다. D group은 2018년 8월부터 2022년 3월까지 unresectable locally advanced NSCLC로 CRT를 받고 disease progression 없이 durvalumab consolidation therapy를 시작한 환자(n=98)로 구성되었다. Non-D group은 2014년 8월부터 2018년 7월까지 Osaka Metropolitan University Hospital에서 CRT만 받은 historical control 환자(n=56)였다. 두 군 모두 CRT 직후 평가에서 disease progression이 없어야 포함되었으며, D group은 durvalumab 시작 전 grade ≥ 2 pneumonitis가 있는 경우, non-D group은 radiation therapy 완료 후 42일 이내에 grade ≥ 2 pneumonitis가 발생한 경우 제외되었다. Efficacy analysis dataset은 D group 96명, non-D group 48명으로 구성되었고, safety analysis dataset은 radiation dosimetric data가 있는 환자만 포함하여 D group 96명, non-D group 32명이 되었다.

dNLR은 Absolute neutrophil count / (White blood cell count - Absolute neutrophil count)로 계산되었다. D group에서는 durvalumab 시작 시점(baseline)과 시작 후 28일(dNLR28)에 dNLR을 측정했으며, non-D group에서는 radiation therapy 완료 후 첫 outpatient visit 시점(baseline)과 그로부터 28일 후(dNLR28)에 측정했다. Survival analysis를 위해 dNLR cutoff는 기존 문헌을 바탕으로 ≤ 3과 > 3으로 이분화했다. Primary endpoint는 명시되지 않았으나, secondary endpoint로 pneumonitis(grade ≥ 2), CIP, irAEs의 발생률 및 PFS, OS가 평가되었다. Pneumonitis는 radiographic findings(X-ray, CT)와 clinical information을 바탕으로 physicians가 판정했으며, adverse events는 Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0에 따라 평가했다. 통계 분석은 Fisher’s exact test, Wilcoxon rank-sum test, Gray’s test, Cox proportional hazards model, Kaplan-Meier method를 사용했으며, landmark analysis는 치료 시작 28일 후 disease progression 없이 치료를 계속한 환자들을 대상으로 수행되었다.

주요 결과

Durvalumab 투여군(D group)에서 baseline dNLR은 grade ≥ 2 pneumonitis 발생 여부와 유의한 차이가 없었으나(p=not significant), CIP 발생군에서 비발생군에 비해 baseline dNLR이 유의하게 낮았다(Fig. 2A). 또한, irAEs 발생군에서도 baseline dNLR이 비발생군보다 유의하게 낮았으며, univariable 및 multivariable analysis에서 low dNLR은 irAEs 발생과 독립적으로 연관되었다(Supplementary Table 5). 반면, non-D group에서는 baseline 또는 dNLR28이 pneumonitis 발생과 유의한 연관이 없었다. Grade ≥ 2 pneumonitis의 누적 발생률은 D group(35.4%)이 non-D group(5.6%, n=3)보다 유의하게 높았다(p < 0.01).

Durvalumab 치료 시작 28일 후의 dNLR(dNLR28)은 생존 결과와 강한 연관성을 보였다. D group에서 dNLR28 ≤ 3 그룹의 median PFS는 23.9개월(95% CI: 13.1–not reached)로, dNLR28 > 3 그룹의 8.0개월(95% CI: 5.2–20.9)보다 유의하게 길었다(p=0.016). Multivariable analysis에서도 dNLR28 ≤ 3은 PFS 개선과 독립적으로 연관되었다(HR 0.47, 95% CI 0.22–0.98, p=0.044). OS 역시 dNLR28 ≤ 3 그룹에서 median이 도달되지 않았으며(95% CI: 35.3–not reached), dNLR28 > 3 그룹의 30.3개월(95% CI: 11.7–not reached)보다 유의하게 길었다(p=0.031, HR 0.39, 95% CI 0.16–0.94). Non-D group에서는 dNLR 또는 dNLR28이 PFS나 OS와 유의한 연관이 없었다.

dNLR dynamics 분석에서, baseline dNLR > 3이었으나 dNLR28 ≤ 3으로 감소한 그룹(BL-high/28-low)은 baseline과 dNLR28 모두 > 3인 그룹(BL-high/28-high)에 비해 median PFS가 유의하게 길었다(not reached vs. 5.48개월, p=0.010). 반면, baseline dNLR ≤ 3이었던 환자들 중 dNLR28이 > 3으로 증가한 그룹(BL-low/28-high)과 유지된 그룹(BL-low/28-low) 간에는 PFS나 OS에서 유의한 차이가 없었다(p=0.357, p=0.379). 이는 baseline dNLR이 높더라도 치료 초기에 dNLR이 감소하면 durvalumab의 임상적 이점을 얻을 수 있음을 시사한다.

강점

본 연구는 다기관 retrospective cohort로 비교적 큰 표본(n=154)을 포함하여 통계적 검정력을 확보했다. Historical control(non-D group)을 설정함으로써 durvalumab 특이적인 dNLR의 예측 가치를 CRT 단독 치료군과 비교하여 명확히 구분할 수 있었다. 특히, 기존 NLR 대신 monocytes 및 other granulocytes를 간접적으로 반영하는 dNLR을 사용하여 inflammatory state를 더 포괄적으로 평가했다는 점이 방법론적 강점이다. Landmark analysis를 통해 치료 시작 28일 후의 dNLR dynamics가 survival outcome과 어떻게 연관되는지를 구체적으로 분석하여, 단순 baseline biomarker 이상의 동적 예측 인자로서의 가치를 입증했다.

한계

Retrospective study design으로 인한 selection bias와 confounding factors의 완전한 배제가 어렵다. Non-D group이 historical control이며, 두 군 간에 chemotherapy regimen(CBDCA+PTX 비율 차이)과 radiation therapy 기술(IFRT vs ENI 사용 비율)에서 차이가 있어, 결과 해석 시 이러한 요인의 영향을 완전히 분리하기는 한계가 있다. PD-L1 expression 데이터가 non-D group에서는 81.2%가 unknown인 반면 D group에서는 대부분 평가되어, 두 군 간 biomarker 비교의 정확도에 영향을 줄 수 있다. 또한, dNLR cutoff(≤ 3 vs > 3)가 기존 문헌에 기반하여 사전 정의되었으나, 본 cohort에 최적화된 cutoff를 탐색하지는 않았다.

해석

이 연구는 durvalumab consolidation therapy를 받는 locally advanced NSCLC 환자에서 baseline dNLR이 irAEs 및 CIP 위험을 예측하고, 치료 28일 후의 dNLR(dNLR28)이 PFS와 OS를 예측하는 강력한 biomarker임을 보여준다. 특히 baseline dNLR이 높더라도 치료 초기에 dNLR이 감소하면 생존 이점을 얻을 수 있다는 발견은, dNLR dynamics를 모니터링하여 치료 반응을 조기에 평가하거나 부작용 위험을 관리하는 데 임상적 통찰을 제공한다. 이는 기존 PACIFIC trial의 결과를 보완하며, routine blood test로 쉽게 측정 가능한 dNLR이 precision medicine 접근에서 유용한 도구임을 시사한다. 향후 prospective study를 통해 dNLR cutoff와 monitoring 시점을 검증한다면, durvalumab 치료의 개인화된 안전성 및 유효성 관리에 기여할 수 있을 것이다.