Lesion-level heterogeneity of radiologic progression in patients treated with pembrolizumab

article title

Lesion-level heterogeneity of radiologic progression in patients treated with pembrolizumab

authors

Topp et al.

journal

Annals of Oncology

year

2021

doi

10.1016/j.annonc.2021.09.006

category

biomedical-imaging

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요약

본 연구는 pembrolizumab 치료 중 radiologic progression이 환자 전체에서 균일하게 발생하는지, 아니면 lesion-level heterogeneity를 보이는지 확인하기 위해 진행되었다. melanoma, NSCLC, G/GEJ cancer 환자들을 대상으로 individual metastatic lesion dynamics를 추적한 결과, disease progression 시 많은 환자가 growing, stable, shrinking lesions이 혼합된 mixed response 패턴을 보였다. 이는 기존 RECIST v1.1 기반의 binary progression 평가가 immunotherapy 치료 중 발생하는 복잡한 tumor biology와 lesion별 반응 차이를 충분히 포착하지 못할 수 있음을 시사한다.

방법

본 연구는 KEYNOTE-001 및 KEYNOTE-059 trial에서 pembrolizumab monotherapy를 받은 advanced melanoma, NSCLC, G/GEJ cancer 환자들을 대상으로 retrospective analysis를 수행했다. central review된 radiographic data를 기반으로 individual target lesions의 diameter change를 baseline 및 nadir 대비 추적했으며, lesion을 growing (>20% increase), stable (-20% to <30% decrease), shrinking (≥30% decrease)으로 분류했다. primary progression은 첫 on-treatment scan (~week 9-12)에서 RECIST v1.1 기준 radiologic progression이 발생한 경우로, secondary progression은 그 이후(~week 14 이후)에 발생한 경우로 정의했다. 진행 패턴과 timing을 분석했으며, Kaplan-Meier method를 사용하여 PFS를 추정했다.

주요 결과

총 1194명의 환자에서 9239개의 individual lesions이 분석되었다. primary progression 발생률은 melanoma 39%, NSCLC 41%, G/GEJ cancer 61%였다. primary progression을 보인 환자 중 51-63%가 >1 response category에 속하는 mixed pattern을 보였으며, 모든 metastatic site에서 tumor growth를 보인 환자는 19-25%에 불과했다. 반면 ≥1 shrinking target lesion을 가진 환자는 17-32%였다. secondary progression 발생률은 melanoma 22%, NSCLC 27%, G/GEJ cancer 18%였으며, 이 중 74-84%의 환자에서 ≥1 lesion에서 sustained regression이 유지되었다. 모든 lesion에서 rebound growth(>20% increase from nadir)를 보인 환자는 드물었다. progression의 주요 원인은 종양 유형에 따라 new metastatic lesions 또는 non-target lesion growth로 달랐다.

강점

다중 phase I/II trial의 대규모 retrospective dataset을 central imaging review와 함께 분석하여 immunotherapy 치료 중 발생하는 lesion-level heterogeneity를 정량적으로 입증했다. binary progression 평가의 한계를 명확히 하며, oligoprogression이나 mixed response 패턴이 실제 임상에서 얼마나 빈번하게 나타나는지 구체적인 수치를 제시한다. wiki 내에서 immunotherapy 반응 평가의 복잡성을 설명하거나, 향후 adaptive trial design 및 post-progression treatment strategy 논의 시 근거 자료로 활용하기에 적합하다.

해석

이 연구는 oncology 및 biomedical-imaging 문헌에서 immunotherapy response assessment가 patient-level RECIST category에 의존하는 기존 관행을 lesion-level dynamics 관점으로 확장해야 함을 뒷받침한다. AI 기반 radiomics나 tumor heterogeneity modeling 연구들과 연결될 때, 단일 binary endpoint 대신 spatial-temporal lesion tracking이 resistance mechanism 이해와 combination therapy 개발에 어떻게 기여할 수 있는지 보여주는 교량 역할을 한다. 향후 imaging biomarker 개발이나 trial endpoint 재정의 논의 시 이의 quantitative progression patterns가 중요한 reference가 될 것이다.