Combining radiomic phenotypes of non-small cell lung cancer with liquid biopsy data may improve prediction of response to EGFR inhibitors

authors

Yousefi et al.

journal

Scientific Reports

year

2021

doi

10.1038/s41598-021-88239-y

category

biomedical-imaging

pdf

PDF (Tailscale 전용)

source

Source

업데이트

2026-10-11

요약

이 연구는 EGFR 돌연변이 양성 advanced NSCLC 환자에서 EGFR-TKI 치료 반응 예측을 위해 radiomic phenotypes를 ctDNA 및 임상 변수와 결합하는 것의 유용성을 평가했다. University of Pennsylvania에서 시행된 단일 기관 후향적 관찰 연구로, 40명의 환자를 대상으로 baseline chest CT로부터 추출된 429개의 radiomic features를 unsupervised hierarchical clustering과 principal component analysis (PCA)를 통해 두 가지 distinct radiomic phenotypes으로 분류했다. 주요 결과로, radiomic phenotype을 포함한 다변량 Cox regression 모델은 PFS 예측에서 c-statistic 0.77을 보였으며, 이는 임상 및 ctDNA 변수만 사용한 모델(c-statistic 0.73)보다 통계적으로 유의하게 더 나은 적합도(LRT p = 0.01)를 나타냈다. OS 예측에서도 radiomic phenotype 추가 시 c-statistic이 0.80에서 0.83으로 향상되었으나, 이 차이는 통계적 유의성에 근접한 수준(LRT p = 0.08)이었다. 특히 second- or third-line 치료군에서 radiomic phenotype은 PFS와 OS 모두에서 생존 곡선을 유의하게 분리시키는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 liquid biopsy 데이터에 영상 기반의 종양 이질성 정보를 통합함으로써 precision oncology 접근법의 예측 정확도를 높일 수 있음을 시사한다.

방법

이 연구는 University of Pennsylvania에서 2016년 10월부터 2019년 2월까지 시행된 단일 기관, 후향적 관찰 연구이다. 연구 대상은 ctDNA next-generation sequencing (Guardant360 73 gene panel)을 통해 actionable EGFR 돌연변이가 확인되었고, radiomic 분석을 위한 baseline chest CT 데이터가 이용 가능한 advanced NSCLC 환자 40명이었다. 모든 환자는 ctDNA 검사 결과에 따라 EGFR-TKI 치료를 받았으며, 진단 시점(first-line)에서 치료를 시작한 환자는 23명(afatinib n=8, erlotinib n=5, gefitinib n=1, osimertinib n=9), front-line 치료 진행 후 later-line (second or third line)에서 치료를 시작한 환자는 17명(osimertinib n=17)이었다.

Radiomic 분석은 board-certified thoracic radiologist가 ITK-SNAP software를 사용하여 종양 부위를 수동으로 segment한 후 수행되었다. PyRadiomics library를 사용하여 각 종양의 전체 volume에서 총 429개의 radiomic features를 추출했으며, 이는 first-order statistics, shape-based descriptors, gray level co-occurrence matrix, gray level size zone matrix, gray level run length matrix, gray level dependence matrix, neighboring gray tone difference matrix, Laplacian of Gaussian, 그리고 wavelet features 등 9가지 유형을 포함한다. 모든 features는 z-score 변환 후 분석에 사용되었다.

Radiomic phenotype 식별을 위해 두 단계의 hierarchical clustering 알고리즘을 적용했다. 먼저 feature-level clustering에서 Pearson’s correlation 기반 거리 척도(1 - r²)를 사용하여 unsupervised hierarchical clustering (maximum distance linkage)을 수행하고, consensus clustering (cumulative density function 변화율 10% cutoff)을 통해 최적의 feature cluster 수(k=27)를 결정했다. 각 cluster에서 principal component analysis (PCA)를 적용하여 첫 번째 principal component (PC)만 추출하여 차원을 축소했다. 이후 tumor-level clustering에서 동일한 unsupervised hierarchical 접근법을 사용하여 환자들을 두 가지 distinct radiomic phenotypes으로 분류했다.

Primary endpoints는 progression-free survival (PFS)과 overall survival (OS)이었다. Kaplan-Meier (K-M) curves와 log-rank test를 사용하여 radiomic phenotype 및 임상 변수(나이, 흡연 상태, ECOG performance status, 치료 라인, ctDNA 돌연변이 수)와 endpoint 간의 단변량 연관성을 평가했다. Cox proportional hazards regression models을 통해 hazard ratios (HRs)를 계산했으며, univariable model에서 p ≤ 0.2인 변수들을 multivariable model에 포함시켰다. 모델의 적합도 비교는 likelihood ratio test (LRT)를 사용했고, 판별 능력(discrimination capacity)은 Uno et al.이 수정한 concordance statistic (c-statistic)으로 평가했다. CT 획득 파라미터(contrast-enhanced 여부, helical pitch 등)가 phenotype이나 outcome에 미치는 confounding 효과를 Fisher’s exact test와 Mann-Whitney-Wilcoxon test로 검증했다.

주요 결과

연구 대상 40명 중 21명(52.5%)이 radiomic phenotype 1, 19명(47.5%)이 phenotype 2로 분류되었다. 두 phenotype 간에는 first-line versus later-line 치료 라인에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p = 0.01; phenotype 1은 later-line 비율이 높음). 단변량 분석에서 radiomic phenotype 2는 phenotype 1에 비해 PFS가 짧았으며, median PFS는 phenotype 1이 17개월, phenotype 2가 10.4개월이었다(log-rank p = 0.03; HR 2.7, 95% CI 1.1–6.6, p = 0.04). OS에서는 median 도달하지 못했으나, phenotype 2가 phenotype 1에 비해 불리할 것으로 추정되었으나 통계적 유의성은 확보되지 않았다(log-rank p = 0.11; HR 2.7, 95% CI 0.8–9.2, p = 0.12).

다변량 Cox regression 모델에서 radiomic phenotype의 추가 효과를 평가한 결과, PFS 예측 모델에서 clinical 및 ctDNA 변수(돌연변이 수, 흡연 상태, ECOG score)만 포함했을 때 c-statistic은 0.73이었으나, radiomic phenotype을 추가하면 c-statistic이 0.77로 증가했고 LRT p < 0.005로 모델 적합도가 유의하게 개선되었다. OS 예측 모델에서도 clinical 및 ctDNA 변수만 사용할 때 c-statistic 0.80에서 radiomic phenotype 추가 시 0.83으로 상승했으며, LRT p = 0.08로 경향성을 보였다. Subgroup 분석에서 second- or third-line 치료군에서는 radiomic phenotype이 PFS와 OS 모두에서 K-M curves를 유의하게 분리시켰으나(p < 0.005), first-line 치료군에서는 이러한 분리가 관찰되지 않았다(PFS p = 0.36, OS p = 0.66). ECOG performance status는 PFS (HR 3.56, 95% CI 1.64–7.73, p < 0.005)와 OS (HR 2.91, 95% CI 1.17–7.24, p = 0.02) 모두에서 유의한 예측 인자로 확인되었다.

강점

이 연구는 기존에 주로 EGFR 돌연변이 상태 예측에 사용되던 radiomics를 실제 임상 결과(PFS/OS) 예측으로 확장하고, 이를 liquid biopsy (ctDNA) 데이터와 통합하여 종양 이질성(tumor heterogeneity)을 다각도로 평가했다는 점에서 의의가 있다. 특히, unsupervised hierarchical clustering과 PCA를 결합한 방법론은 고차원 radiomic features의 차원을 효과적으로 축소하면서도 생물학적으로 의미 있는 phenotype을 도출할 수 있었다. CT 획득 파라미터(contrast 여부 등)가 결과에 미치는 영향을 통계적으로 검증하여 confounding 효과를 배제하려는 시도가 포함되었다. 또한, first-line과 later-line 치료군을 구분하여 분석함으로써 radiomic phenotype의 예측 가치가 치료 라인에 따라 어떻게 달라지는지를 구체적으로 제시했다.

한계

본 연구는 단일 기관에서 시행된 후향적 관찰 연구로 표본 크기가 작아(n=40) 통계적 검정력이 제한적일 수 있다. 특히 OS 모델에서 radiomic phenotype 추가의 유의성(LRT p = 0.08)이 경계선 수준이었으며, first-line 치료군에서는 radiomic phenotype이 생존 예측에 유의한 기여를 하지 못했다는 점은 임상 적용 범위를 제한한다. ctDNA 데이터는 Guardant360 패널을 사용했으나, 모든 환자에게 동일한 시퀀싱 프로토콜이 적용되었는지 명확하지 않으며, tissue biopsy와의 상관관계가 평가되지 않았다. 또한, radiomic feature 추출에 사용된 CT 스캔은 Siemens와 General Electric 두 가지 제조사의 장비에서 획득되어, 장비 간 표준화 부족이 결과에 미칠 수 있는 영향을 완전히 배제하기 어렵다.

해석

이 연구는 EGFR-TKI 치료 중인 advanced NSCLC 환자, 특히 later-line 치료군에서 radiomic phenotypes이 ctDNA 및 임상 변수와 결합될 때 생존 예측 정확도를 향상시킬 수 있음을 보여준다. 이는 영상 기반의 비침습적 biomarker가 liquid biopsy의 민감도 한계를 보완하고, 종양 이질성을 더 포괄적으로 반영할 수 있음을 시사한다. LLM Wiki의 oncology 및 biomedical-imaging 문헌들과 연결해 볼 때, 본 연구는 radiomics가 단순한 진단 보조 도구를 넘어 치료 반응 예측 모델의 핵심 구성 요소로 통합될 가능성을 제시한다. 향후 다기관 전향적 연구를 통해 이러한 발견을 검증하고, first-line 치료군에서의 유용성도 규명한다면 precision oncology 분야에서 중요한 임상 도구로 자리 잡을 수 있을 것이다.