Clinical Outcomes of Pencil Beam Scanning Proton Therapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Propensity Score Analysis

authors

Kim et al.

journal

Cancers

year

2021

doi

10.3390/cancers13143497

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-10-25

요약

이 연구는 stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) 환자에서 pencil beam scanning proton therapy (PBSPT)와 intensity-modulated radiation therapy (IMRT)의 임상적 유효성 및 안전성을 비교하였다. 총 219명의 환자를 대상으로 propensity score-adjusted 분석을 수행하여 baseline characteristics의 불균형을 보정하였다. PBSPT군은 IMRT군에 비해 연령이 더 높고 baseline pulmonary function (FEV1, DLCO)가 더 나쁜 고위험 군이었다. Dosimetric 분석 결과, PBSPT는 lung, heart, spinal cord의 방사선 노출을 IMRT보다 현저히 줄이는 것으로 나타났다. 임상 결과에서 2-year locoregional control (LRC)은 두 군 간 유의한 차이가 없었으며 (72.1% vs 84.1%, p = 0.287), grade ≥ 2 radiation pneumonitis 발생률도 PBSPT가 오히려 낮았다 (16.0% vs 28.9%). 반면, PBSPT군은 grade ≥ 3 esophagitis와 dermatitis의 발생률이 IMRT군보다 높게 나타났다. 결론적으로, baseline lung function이 저하된 환자에서도 PBSPT는 LRC를 유지하면서 폐 및 심장 보호 효과가 우수하나, 식도 및 피부 독성에 주의가 필요하다.

방법

Study design과 대상 환자: 이 연구는 Samsung Medical Center에서 2016년 11월부터 2018년 12월까지 definitive concurrent chemoradiotherapy (CCRT)를 받은 stage III NSCLC 환자 283명을 retrospectively review한 cohort study이다. PBSPT와 IMRT를 병용한 환자 (n=12), 치료 미완료자 (n=13), follow-up 데이터 누락자 (n=13)는 제외하여 최종 219명 (IMRT n=194, PBSPT n=25)을 분석에 포함하였다. PBSPT군은 IMRT군에 비해 median age가 더 높았으며 (67 vs 62 years, p=0.003), baseline FEV1 및 DLCO (% predicted)가 통계적으로 유의하게 낮았다. 특히 PBSPT군에서 severely low FEV1 (<50%)과 moderately to severely low DLCO (<40-60%)의 비율이 IMRT군보다 높았다.

Radiation Therapy Protocol: GTV delineation은 4-dimensional CT (4D-CT)와 18F-FDG PET/CT를 기반으로 수행되었으며, internal target volume (ITV)과 clinical target volume (CTV, GTV + 5mm margin), planning target volume (PTV, CTV + 5mm margin)을 설정하였다. Median total dose는 66 Gy (range 59.4–74.0 Gy)로, fractional dose는 2.2 Gy (range 2–2.2 Gy)였다. IMRT 계획은 Pinnacle system (v9.2)을 사용하여 volumetric arc-modulated therapy (n=119) 또는 step-and-shoot IMRT (n=71), Tomotherapy (n=4)로 생성되었다. PBSPT 계획은 RayStation software를 사용하며, relative biological effectiveness (RBE)는 1.1로 고정하였다. 알고리즘은 pencil beam algorithm (n=21)과 Monte Carlo algorithm (n=4)을 사용했으며, 대부분 single-field optimization (SFO, n=23)과 2-field setup (n=18)을 적용하였다. PBSPT 계획은 minimax optimization을 통한 robustness-optimized plan으로 생성되었으며, setup uncertainty는 5mm, range uncertainty는 ±3.5%로 고려되었다. Organ-at-risk (OAR) constraints로는 lungs V5GyE < 65%, mean lung dose < 20 GyE, heart V40GyE < 50%, esophagus Dmax < 66 GyE, spinal cord Dmax < 45 GyE 등이 적용되었다.

Chemotherapy와 통계 분석: Chemotherapy regimen은 주로 paclitaxel/cisplatin (n=206) 또는 paclitaxel/carboplatin (n=8)을 주 1회 투여하는 weekly regimen이었다. CCRT 후 consolidative durvalumab을 받은 환자는 총 20명 (PBSPT n=1, IMRT n=19)이었다. Toxicity는 CTCAE version 5.00 기준으로 평가하였다. 통계 분석에서는 propensity score matching (1:2 optimal matching, caliper 0.05 SD)과 stabilized inverse probability of treatment weighting (IPTW)을 사용하여 covariate imbalance를 보정하였다. Locoregional control (LRC)과 overall survival (OS)은 Kaplan-Meier method로 추정하고 Cox regression analysis로 다변량 분석을 수행하였다. Grade ≥ 3 esophagitis와 grade ≥ 2 radiation pneumonitis의 예측 인자는 logistic regression analysis로 평가하였다.

주요 결과

Dosimetric Comparison: PBSPT 계획은 IMRT 계획과 비교하여 target coverage (CTV)는 유사하게 유지하면서 (96.2% vs 96.7%, p=0.314), OAR sparing 효과가 우수했다. 양쪽 폐의 mean dose, V5GyE, V10GyE, V20GyE 모두 PBSPT에서 유의하게 낮았다 (all p < 0.001). Heart mean dose는 PBSPT가 IMRT보다 낮았으며 (7.7 vs 12.8 GyE, p=0.006), spinal cord Dmax도 PBSPT가 현저히 낮았다 (31.0 vs 42.6 GyE, p < 0.001). Esophagus Dmax는 IMRT가 PBSPT보다 높았으나 (71.2 vs 69.7 GyE, p=0.042), V45GyE, V55GyE, V66GyE는 두 군 간 유의한 차이가 없었다.

Oncologic Outcomes: Median follow-up 기간은 21.7개월 (IQR: 16.8–26.8)이었다. 전체 cohort의 2-year LRC와 OS는 각각 72.8%와 82.9%였다. 군별 비교에서 2-year LRC는 IMRT군 72.1%, PBSPT군 84.1%로 유의한 차이가 없었다 (p=0.287). 2-year OS는 IMRT군 84.4%, PBSPT군 74.9%였으나 통계적 유의성은 확보되지 않았다 (p=0.061). Multivariable analysis에서 treatment modality는 LRC와 OS에 유의한 영향을 미치지 않았다. LRC의 독립적인 예측 인자로 GTV ≥ 100 cc가 borderline significance를 보였다 (HR 1.74, p=0.069).

Toxicity: Acute toxicity에서 grade ≥ 3 esophagitis 발생률은 IMRT군 8.2%, PBSPT군 20.0%로 PBSPT군이 높았으나 통계적 유의성은 borderline 수준이었다 (p=0.073). Grade ≥ 3 dermatitis도 PBSPT군에서 더 높게 보고되었다. Late toxicity인 grade ≥ 2 radiation pneumonitis 발생률은 IMRT군 28.9%, PBSPT군 16.0%로 PBSPT군이 낮았으나 통계적 유의성은 없었다 (p=0.263). Major cardiac adverse events는 두 군 모두에서 보고되지 않았다.

강점

이 연구의 주요 강점은 baseline characteristics가 현저히 다른 두 군 (PBSPT군은 더 나쁜 lung function과 고령)을 propensity score matching 및 IPTW를 통해 엄격하게 보정하여 비교했다는 점이다. 이는 PBSPT가 임상적으로 실제로 적용되는 환자군 (즉, photon therapy로 치료하기 어려운 high-risk 환자)의 결과를 반영한다는 점에서 의미가 있다. 또한, dosimetric advantage (lung/heart sparing)와 clinical outcome (LRC, toxicity)을 동시에 평가하여 proton therapy의 실제 임상적 이점을 종합적으로 제시하였다. 특히, baseline lung function이 저하된 환자 subgroup에서 PBSPT가 radiation pneumonitis 발생률을 낮추는 경향을 보였다는 점은 기존 passive scattering PBT 연구들과 차별되는 중요한 발견이다.

한계

본 연구의 가장 큰 한계는 retrospective design과 작은 sample size (PBSPT n=25)로 인한 statistical power 부족이다. 이로 인해 OS와 toxicity 차이에서 통계적 유의성을 확보하지 못했을 가능성이 있다. 또한, PBSPT군의 follow-up 기간이 IMRT군에 비해 상대적으로 짧을 수 있으며, consolidative durvalumab 사용 비율이 두 군 간 불균형 (PBSPT 1명 vs IMRT 19명)하여 OS 결과에 confounding factor로 작용할 수 있다. Single-center study라는 점도 generalizability를 제한한다. 마지막으로, PBSPT 계획 중 majority가 single-field optimization (SFO)였으며, 이는 multi-field optimization (MFO)와 비교했을 때 dosimetric profile이 다를 수 있어 결과를 해석할 때 신중해야 한다.

해석

이 연구는 locally advanced NSCLC에서 PBSPT가 IMRT에 비해 superior organ sparing (lung, heart, spinal cord)을 제공하면서도 comparable locoregional control을 달성할 수 있음을 시사한다. 특히 baseline pulmonary function이 저하된 환자에서 PBSPT가 radiation pneumonitis 위험을 감소시킬 수 있는 잠재력을 보여주었으나, grade ≥ 3 esophagitis와 dermatitis의 증가 가능성은 임상적 고려 사항이다. 이 결과는 proton therapy가 photon therapy 대비 dosimetric advantage를 clinical benefit으로 전환할 수 있음을 지지하지만, toxicity profile (특히 acute mucosal toxicity)에 대한 주의가 필요하다. 향후 larger scale randomized controlled trial을 통해 PBSPT의 long-term survival benefit과 toxicity trade-off를 명확히 할 필요가 있다. 본 연구는 LLM Wiki의 oncology 및 radiation therapy 문헌에서 proton therapy의 clinical validation 단계에 있는 중요한 근거로 분류된다.