Incidence and dose-volume relationship of radiation pneumonitis after concurrent chemoradiotherapy followed by durvalumab for locally advanced non-small cell lung cancer

authors

Satoshi Saito, Takanori Abe, Nao Kobayashi, Tomomi Aoshika, Yasuhiro Ryuno, Mitsunobu Igari, Ryuta Hirai, Yu Kumazaki, Yu Miura, Kyoichi Kaira, Hiroshi Kagamu, Shin-ei Noda, Shingo Kato

journal

Clinical and Translational Radiation Oncology

year

2020

doi

10.1016/j.ctro.2020.05.006

category

clinical-oncology

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업데이트

2026-09-27

요약

이 연구는 locally advanced non-small-cell lung cancer (LA-NSCLC) 환자에서 concurrent chemoradiotherapy (CCRT) 후 durvalumab을 투여할 때 발생하는 radiation pneumonitis (RP)의 발생률과 dose-volume relationship을 규명하기 위해 수행되었다. 2018년 5월부터 2019년 10월까지 단일 기관에서 치료받은 36명의 환자를 대상으로 retrospective analysis를 진행했다. 연구 결과, median follow-up 기간 7개월 동안 grade ≥2 RP의 발생률은 36%였으며, 이는 CCRT 단독 치료군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 특히 lung dose-volume parameters 중 V30이 RP 예측에 가장 높은 AUC (0.779)를 보였으며, V20의 cut-off value 18.3%가 grade ≥2 RP 발생을 최적하게 예측하는 것으로 확인되었다. 이 결과는 durvalumab 추가 투여가 RP 발생 위험을 증가시키지 않으며, 기존 CCRT 기준의 dose-volume relationship이 유지됨을 시사한다.

방법

본 연구는 Saitama Medical University International Medical Center에서 2018년 5월부터 2019년 10월까지 LA-NSCLC로 진단받고 CCRT 후 durvalumab 치료를 받은 36명의 환자를 대상으로 한 retrospective cohort study이다. 포함 기준은 병리학적 또는 임상적으로 LA-NSCLC로 진단된 환자였으며, 제외 기준은 명시되지 않았으나, durvalumab을 받지 못한 13명은 분석 대상에서 제외되었다. 환자의 median age는 72세 (range: 51–80)였으며, 남성 27명 (75%), 여성 9명 (25%)으로 구성되었다. 조직학적으로는 adenocarcinoma 20명 (56%), squamous cell carcinoma 10명 (28%), mixed type 1명 (3%), 미확인 5명 (13%)이었다. 임상 단계는 IIB 5명, IIIA 12명, IIIB 13명, IIIC 2명이었으며, 4명은 post-operative recurrence 환자였다.

Radiotherapy는 10-MV X-rays를 사용하여 conventional three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT)로 시행되었으며, prescribed dose는 모든 환자에게 60 Gy in 30 fractions로 동일하게 적용되었다. Target volume delineation은 4-D CT를 통해 respiratory motion을 고려하여 Internal target volume (ITV)을 설정하고, Clinical target volume (CTV)에는 ITV에서 전방으로 5–10 mm margin과 mediastinal prophylactic lymph node area를 포함시켰다. Planning target volume (PTV)은 CTV에 setup error 보정을 위해 5 mm margin을 더한 것으로 정의되었다. Dose-volume parameters로는 mean lung dose (MLD), V5, V10, V20, V30, V40, V50, V60을 기록했으며, spinal cord는 <50 Gy, lung V20은 <35%로 제한했다. Chemotherapy regimen은 physician's decision에 따라 daily carboplatin (CBDCA) alone 16명, weekly CBDCA + paclitaxel (PTX) 12명, cisplatin (CDDP) + docetaxel (DTX) 4명, CDDP + TS-1 3명, CBDCA + DTX 1명으로 다양하게 구성되었다.

Durvalumab은 CCRT 완료 후 diagnostic CT와 blood test에서 이상 소견이 없을 경우 시작되었으며, 10 mg/kg every 2 weeks로 최대 1년 동안 투여했다. RP의 진단은 irradiated field 내 abnormal shadows가 있고, bacterial/viral infection 증거 (streptococcus pneumonia urinary antigen, legionella antigen, influenza antigen 등)가 없는 경우 multidisciplinary discussion을 통해 판정했다. AE는 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 4.0으로 분류했으며, grade 2 lung AE 발생 시 durvalumab 투여를 중단하고 resolution될 때까지 기다렸으며, grade ≥3 lung AE 발생 시 영구적으로 중단했다. 통계 분석은 Student’s t-test와 chi-square test를 사용했으며, Receiver operating characteristic (ROC) curve 분석을 통해 dose-volume parameters의 최적 cut-off value와 AUC를 계산했다.

주요 결과

Primary endpoint인 RP 발생률과 관련하여, median follow-up 7개월 동안 16명 (44%)이 grade 1 RP, 10명 (28%)이 grade 2 RP, 2명 (5%)이 grade 3 RP, 1명 (3%)이 grade 5 RP를 경험했다. 즉, grade ≥2 RP의 총 발생률은 36%였다. Durvalumab 투여 시작 후 RP 발생까지의 median interval은 2개월이었다. Grade ≥2 RP 발생군과 grade ≤1 RP 발생군 간에 age, sex, Brinkman index, c-reactive protein (CRP), sialylated carbohydrate antigen KL-6, lactate dehydrogenase (LDH), HbA1c, blood sugar, FEV1.0 등 임상적·혈액학적 인자에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다 (Table 2). 또한 diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), hypertension, hyperlipidemia, chemotherapy regimen (CBDCA + PTX 포함) 등도 grade ≥2 RP 발생과 연관이 없었다 (Table 3).

Dosimetric parameters 분석 결과, grade ≥2 RP 발생군의 lung V5, V10, V20, V30, V40, V50 및 MLD 값이 grade ≤1 RP 발생군보다 통계적으로 유의하게 높았다. 구체적으로 V20은 22.7% ± 5.1% vs 17.5% ± 5.4% (p=0.008), V30은 19.3% ± 4.6% vs 14.2% ± 5.1% (p=0.006)로 나타났다. ROC 분석에서 V30이 가장 높은 AUC (0.779)를 보였으며, V20 (AUC=0.756), V40 (AUC=0.759), MLD (AUC=0.742)도 비교적 높은 예측력을 보였다. V20의 최적 cut-off value는 18.3%로 산출되었으며, 이 기준을 적용할 때 6개월 누적 RP 발생률은 V20 ≥18.3% 군에서 60%, V20 <18.3% 군에서 24%였다 (Fig. 1). Grade ≥3 RP의 crude incidence는 8% (grade 3: 5%, grade 5: 3%)로, 기존 CCRT alone 연구들의 보고 범위 (4–12%)와 일치하며, PACIFIC trial의 grade 3–4 pneumonitis 발생률 (3.4%)과도 유사한 수준이었다.

강점

본 연구는 durvalumab 기반 consolidation therapy가 LA-NSCLC 치료에 표준으로 자리 잡은 시점에서, 실제 임상 환경 (real-world data)에서 RP 발생 위험이 증가하는지 여부를 직접 평가했다는 점에서 의의가 있다. 특히 기존 대규모 randomized controlled trial인 PACIFIC trial의 결과를 단일 기관의 retrospective cohort로 재현함으로써, durvalumab 추가 투여가 RP 발생률에 미치는 영향을 검증했다. Dose-volume parameters 중 V30이 RP 예측에 가장 높은 AUC를 보였다는 발견은 기존 V20 중심의 예측 모델에 대한 새로운 통찰을 제공하며, V20 cut-off value 18.3%라는 구체적인 임상적 기준을 제시하여 치료 계획 수립 시 참고할 수 있는 실용적인 데이터를 제공한다. 또한 RP 진단을 위해 multidisciplinary discussion과 감염병 배제 검사를 엄격히 수행하여 RP의 정의와 분류를 명확히 했다는 점도 방법론적 강점으로 꼽힌다.

한계

본 연구는 단일 기관에서 시행된 retrospective study이며, 표본 크기가 36명으로 작아 통계적 검정력 (statistical power)이 제한적이다. 이로 인해 chemotherapy regimen (예: CBDCA + PTX)과 RP 발생 간의 연관성을 유의하게 입증하지 못했을 가능성이 있으며, 저자들도 이를 명시적으로 한계로 지적하고 있다. 또한 모든 환자가 elective nodal irradiation (ENI)을 포함한 3D-CRT를 받았기 때문에, irradiated field가 넓어 RP 발생률에 영향을 미쳤을 수 있으며, intensity modulated radiotherapy (IMRT)를 사용한 다른 연구들과의 직접 비교에는 주의가 필요하다. 따라서 본 연구의 dose-volume relationship 결과가 IMRT 시나리오로 일반화되기 어렵다는 제약이 존재한다.

해석

본 연구 결과는 LA-NSCLC 환자에서 CCRT 후 durvalumab을 투여할 경우 RP 발생 위험이 CCRT alone과 비교하여 유의하게 증가하지 않음을 시사하며, 기존 CCRT 기준의 dose-volume constraints (특히 V20 <35%)가 durvalumab 치료군에서도 유효함을 확인시켜 준다. V30이 V20보다 약간 높은 AUC를 보였으나, 두 변수 간 높은 상관관계와 작은 표본 크기 때문에 임상적 의미는 제한적일 수 있으며, 여전히 V20은 RP 예측에 유용한 지표로 유지된다. 이 발견은 oncology 및 radiation oncology 분야에서 durvalumab 기반 치료의 안전성 프로파일을 이해하는 데 기여하며, 특히 imaging modality (CT)와 dose-volume histogram 분석을 통해 RP 위험을 정량화하는 방법론적 접근을 강화한다. 향후 더 큰 규모의 다기관 연구가 필요하지만, 현재로서는 본 연구의 V20 cut-off 18.3% 기준은 임상에서 RP 예방을 위한 treatment planning에 참고할 수 있는 구체적인 근거로 활용될 수 있다.