Delta-radiomics features combined with haematological index predict pathological complete response after neoadjuvant immunochemotherapy in resectable non-small cell lung cancer

authors

Xiong et al.

journal

Clinical Radiology

year

2025

doi

10.1016/j.crad.2025.106906

category

biomedical-imaging

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업데이트

2026-07-30

요약

본 연구는 resectable non-small cell lung cancer(NSCLC) 환자에서 neoadjuvant immunochemotherapy 후 pathological complete response(PCR)를 예측하기 위해 enhanced CT 기반의 Delta-radiomics features(Delta-RFs)와 haematological index의 동적 변화를 결합한 모델의 유효성을 평가하였다. 2021년 1월부터 2023년 8월까지 치료받은 stage IB-IIIB NSCLC 환자 165명을 retrospective cohort study로 분석하였으며, training cohort(n=115)와 validation cohort(n=50)로 구분하여 모델을 구축하고 검증하였다. Delta-RFs는 치료 전과 수술 전 영상 특징의 상대적 순 변화량(Relative Net Change)으로 정의되었으며, LASSO 회귀를 통해 최적 feature 9개를 선별하여 Rad-score를 산출하였다. 또한 NLR, PLR, LMR, SII 등의 혈액학적 지표 중 DLMR(Delta Lymphocyte-Monocyte Ratio)가 PCR 예측에 유의한 독립 인자로 확인되었다. 결과적으로 Delta-RF 단독 모델(AUC 0.74/0.718)보다 Rad-score와 DLMR을 결합한 nomogram model이 training cohort(AUC 0.788) 및 validation cohort(AUC 0.737)에서 더 우수한 예측 성능을 보였다. 이 연구는 영상 기반의 종양 미세환경 변화와 전신 면역-염증 지표의 동적 변화를 통합함으로써 neoadjuvant 치료 반응 예측의 정확도를 높일 수 있음을 시사한다.

방법

Study design은 retrospective cohort study이며, 2021년 1월부터 2023년 8월까지 neoadjuvant immunochemotherapy 후 수술을 받은 stage IB-IIIB NSCLC 환자 165명을 포함하였다. Inclusion criteria는 연령 ≥18세, good physical fitness status, histopathological analysis로 진단된 NSCLC, AJCC 8th Edition 기준 stage IB-IIIB, neoadjuvant immunochemotherapy 후 수술 시행, 그리고 치료 전 및 수술 전 complete enhanced CT imaging data 보유 환자였다. Exclusion criteria는 neoadjuvant 요법이 2 cycle 미만인 경우, 다른 암 병합 존재, stage가 IB-IIIB 범위를 벗어난 경우, non-enhanced CT 또는 영상 데이터 미비 환자를 포함하였다. 모든 환자는 paclitaxel과 platinum 기반 항암제에 PD-1/PD-L1 monoclonal antibody(tislelizumab, nivolumab, sintilimab, camrelizumab, durvalumab, toripalimab, penpulimab, atezolizumab 등)를 병용한 요법을 2~4 cycle 시행받았다.

Imaging modality는 enhanced CT이며, DICOM format의 5 mm 두께 영상을 Picture Archiving and Communication System에서 획득하였다. ROI segmentation은 3D Slicer(version 5.2.2)를 사용하여 chest CT 판독 경험 5년 이상의 의사가 수동으로 layer-by-layer sketching하여 수행하였으며, 두 명의 experienced clinician이 검토하였다. Pyradiomics 패키지를 통해 각 ROI에서 851개의 radiomics features(original features: shape, first-order statistics, texture(GLSZM, NGTDM, GLCM, GLRLM, GLDM) 및 small filter features: wavelet-LLL 등)를 추출하였다. Delta-RFs는 (Feature pre-operation - Feature pretreatment) / Feature pretreatment 공식으로 계산된 Relative Net Change로 정의되었다. 재현성 확보를 위해 30명의 환자에서 두 번째 sketching을 수행하여 inter-class correlation coefficient(ICC)를 계산하고, ICC ≥ 0.8인 stable features만 분석에 포함하였다.

Feature selection은 LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) regression을 적용하여 수행되었으며, 10-fold cross-validation을 통해 최적 penalty coefficient λ(lmin = 0.0599)를 조정하여 최종 9개의 Delta-RFs를 선별하고 Rad-score를 산출하였다. Haematological index로는 ANC, ALC, platelet count, monocyte count를 기반으로 NLR, PLR, LMR, SII를 계산하였으며, 이들의 치료 전후 상대적 변화량(DNLR, DPLR, DLMR, DSII)을 분석에 사용하였다. Primary endpoint는 pathologist가 평가한 PCR(nonviable cancer cells의 존재 유무)이었으며, secondary endpoint로는 모델의 예측 성능(AUC, sensitivity, specificity) 및 clinical utility(DCA)를 포함하였다. 통계 분석은 SPSS 25.0, Python V3.9(LASSO), Medcalc V20.022를 사용하였으며, univariate 및 multivariate logistic regression을 통해 독립 예측 인자를 도출하고 DeLong test로 모델 간 AUC 차이를 비교하였다.

주요 결과

전체 165명 중 66명(40%)이 PCR을 보였다. Training cohort에서는 43명, validation cohort에서는 23명이 PCR을 달성하였다. Baseline characteristics는 두 cohort 간 유의한 차이가 없었다(P>0.05). Radiomics feature 추출 후 ICC < 0.8인 features를 제외하고 470개의 stable Delta-RFs가 분석에 포함되었으며, LASSO regression을 통해 PCR 예측력이 가장 높은 9개의 Delta-RFs(2개 shape features, 1개 texture feature, 6개 small filter features)가 선별되었다. Univariate analysis 결과 Rad-score(OR 8.75, 95% CI: 3.518–21.761, P<0.001)와 DLMR(OR 2.768, 95% CI: 1.263–6.064, P=0.011)가 PCR과 유의한 상관관계를 보였다. Multivariate logistic regression 분석 결과, Rad-score(OR 8.542, 95% CI: 3.367–21.673, P<0.001)와 DLMR(OR 2.637, 95% CI: 1.094–6.359, P=0.031)가 PCR의 독립적인 예측 인자로 확인되었다.

Training cohort에서 Delta-RF 단독 모델의 AUC는 0.74(95% CI: 0.647–0.834)였으며, Rad-score와 DLMR을 결합한 nomogram model의 AUC는 0.788(95% CI: 0.700–0.876)로 나타났다. DeLong test 결과 결합 모델이 Delta-RF 모델보다 통계적으로 유의하게 높은 예측 성능을 보였다(P=0.03). Validation cohort에서도 일관된 결과가 관찰되어, nomogram model의 AUC는 0.737이고 Delta-RF 모델은 0.718이었으나, 두 모델 간 AUC 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(DeLong test, P=0.5698). Calibration curve 분석(Hosmer-Lemeshow test) 결과 training cohort(P=0.597) 및 validation cohort(P=0.744) 모두에서 예측값과 관측값 간에 통계적 차이가 없어 모델의 goodness-of-fit이 양호함을 확인하였다. Decision curve analysis(DCA)는 nomogram model이 높은 clinical practicability을 가짐을 입증하였다.

통계 분석

분석 설계 — 이 연구는 재sectable NSCLC 환자에서 neoadjuvant immunochemotherapy 후 PCR을 예측하기 위해 enhanced CT 기반의 Delta-RFs와 혈액학적 지표의 동적 변화(DLMR 등)를 결합한 모델의 유효성을 평가하는 것을 목적으로 한다. 2021년 1월부터 2023년 8월까지 치료받은 165명의 환자를 retrospecively 수집했으며, 이를 training cohort (n=115)와 validation cohort (n=50)로 7:3 비율로 random하게 분할했다. Primary endpoint는 PCR 달성 여부이며, 이는 수술 후 병리학적 검사를 통해 nonviable cancer cells의 존재 유무로 정의되었다.

무엇을 위해 어떤 분석을 썼는가 — 먼저 ROI segmentation의 재현성을 확인하기 위해 30명의 환자에서 두 번째 sketching을 수행하고 ICC를 계산하여 ICC ≥ 0.8인 stable features만 선별했다. 고차원 radiomics data (851 features)에서 예측력 있는 변수를 추출하고 overfitting을 방지하기 위해 LASSO regression을 적용하여 최종 9개의 Delta-RFs를 선정하고 Rad-score를 산출했다. PCR과의 연관성을 탐색하기 위해 univariate 및 multivariate logistic regression을 수행했으며, 독립적인 예측 인자(Rad-score, DLMR)를 도출했다. 모델의 분류 성능을 평가하기 위해 ROC curve와 AUC를 계산했고, training cohort 내에서 Delta-RF 단독 모델과 combined nomogram model 간의 AUC 차이를 비교하기 위해 DeLong test를 사용했다. 모델의 calibration (예측값과 관측값의 일치도)은 Hosmer-Lemeshow test로 검증했으며, 임상적 유용성은 DCA로 평가했다. 통계 분석에는 SPSS 25.0, Python V3.9 (LASSO), Medcalc V20.022를 사용했다.

방법론 평가 — 잘 된 점은 internal validation을 위해 training/validation cohort를 명확히 분리하여 모델의 generalizability를 일부 검증했다는 점이며, radiomics feature의 재현성을 ICC로 엄격하게 선별하고 LASSO를 통해 차원 축소를 수행한 것은 방법론적으로 타당하다. 또한 effect size (OR)와 95% CI를 함께 보고하여 결과의 정량적 해석을 용이하게 했다. 그러나 의심스러운 점은 표본 수 (n=165)에 비해 초기 feature 수 (851)가 매우 많아, LASSO 선택 과정에서의 불안정성 가능성이 존재하며, multivariate logistic regression에서 포함된 변수가 적어 교란 요인(confounders)의 완전한 보정이 이루어졌는지 확인하기 어렵다. 또한 multiple testing correction이 명시되지 않았으며, 결측치 처리 방법(missing data handling)에 대한 설명이 원문에 없다. 마지막으로, model assumption (예: linear relationship between logit and predictor)에 대한 검증 과정이나 external validation cohort가 없어 결과의 robustness에 한계가 있다.

설계에 참고할 점 — 유사 연구를 설계할 때는 radiomics feature 추출 전 ICC 기반의 재현성 검증을 반드시 포함하고, LASSO와 같은 regular화 기법을 활용하여 overfitting을 방지하는 접근을 채택해야 한다. 반면, 현재 연구의 작은 표본 크기와 internal validation만으로는 모델의 임상 적용에 신뢰도가 부족하므로, 향후 연구에서는 larger sample size 확보와 independent external cohort를 통한 validation이 필수적이다. 또한 결측치 처리 전략과 multiple testing 보정 방법을 명확히 정의하여 통계적 엄밀성을 높여야 한다.

강점

본 연구는 neoadjuvant immunochemotherapy 후 PCR 예측을 위해 영상 기반의 Delta-radiomics features와 전신 면역-염증 지표(haematological index)의 동적 변화를 통합한 모델을 제시하여, 단일 modalities보다 더 높은 예측 성능(AUC 0.788 vs 0.74)을 달성하였다. ICC ≥ 0.8 기준을 적용하여 stable radiomics features만 선별함으로써 operator bias를 최소화하고 feature의 재현성을 확보하였으며, LASSO regression과 10-fold cross-validation을 통해 overfitting을 방지하고 최적 feature subset(9개)을 도출하는 엄격한 방법론을 사용하였다. Internal validation cohort(n=50)를 별도로 구성하여 모델의 generalizability를 검증하였고, Hosmer-Lemeshow test와 DCA를 통해 모델의 calibration 및 clinical utility를 다각도로 평가한 점이 강점이다. 또한 PD-1/PD-L1 inhibitor를 포함한 다양한 immunochemotherapy regimen을 시행받은 실제 임상 환자군을 대상으로 하여 결과의 현실 적용 가능성을 높였다.

한계

본 연구는 retrospective design으로 inherent bias(selection bias, confounding factors)가 존재할 수 있으며, single-center data에 기반하여 외부 검증(external validation)이 수행되지 않아 모델의 generalizability에 제한이 있다. Sample size가 165명으로 relatively small하며, 특히 PCR을 보인 환자 비율(40%)이 높게 나타나 일반적인 NSCLC 인구집단과의 비교 시 주의가 필요하다. ROI segmentation이 manual sketching으로 수행되어 inter-observer variability가 완전히 배제되지 않았으며, automated segmentation 알고리즘의 적용 부재는 재현성 측면에서 약점으로 지적될 수 있다. 또한 haematological index의 동적 변화(DLMR 등)를 분석하였으나, 다른 biomarkers(예: circulating tumor DNA, cytokine levels)와의 비교 또는 통합 분석이 이루어지지 않아 최적의 예측 marker 조합에 대한 결론을 내리기에는 부족하다. 마지막으로, neoadjuvant therapy regimen이 다양하게 혼합되어 있어 특정 drug combination별 PCR 예측 성능 차이를 분석하지 못했다.

해석

본 연구 결과는 resectable NSCLC 환자에서 neoadjuvant immunochemotherapy 후 PCR을 예측하기 위해 enhanced CT 기반 Delta-radiomics features와 haematological dynamic changes(DLMR)를 결합한 nomogram model이 유용할 수 있음을 시사한다. Rad-score와 DLMR이 독립적인 예측 인자로 확인된 것은 종양의 영상학적 미세환경 변화와 전신 면역 반응의 동적 변화가 상호 연관되어 치료 반응을 반영함을 의미하며, 이는 기존 static radiomics 모델보다 더 정교한 예측을 가능하게 한다. LLM Wiki의 oncology 및 imaging 문헌들과 비교할 때, 본 연구는 Delta-radiomics 개념을 NSCLC neoadjuvant setting에 적용하여 PCR 예측 성능을 입증한 사례로, esophageal cancer나 colorectal cancer liver metastases에서의 유사 연구들과 방법론적으로 일맥상통한다. 그러나 external validation의 부재와 small sample size를 고려할 때, 다기관 prospective study를 통해 모델의 robustness를 검증하는 추가 연구가 필요하다. 임상적으로는 수술 전 PCR 예측을 통해 unnecessary surgery를 피하거나 치료 전략을 개인화하는 데 이 모델이 보조 도구로 활용될 잠재력이 있으나, 현재 단계에서는 clinical decision-making의 유일한 근거로 사용하기에는 한계가 있다.